מיתוס הפלצבו

תרופות פלצבו אינן עומדות במבחן המדע, אבל העיסוק בהן מלמד אותנו רבות על אמונותינו, על צרכינו ועל המאבק הוותיק שלנו בסבל
X זמן קריאה משוער: 24 דקות

בשנת 1955 פרסם הנרי ביצ'ר (Beecher), רופא מרדים מבית הספר לרפואה של הרוורד, מאמר בכתב העת  Journal of the American Medical Association. כותרת המאמר הייתה “כוחו של הפלצבו". המאמר ראוי לציון בגלל טענותיו יוצאות הדופן, השפעתו הרבה ופגמיו העמוקים. ביצ'ר חקר את נושא הפלצבו, או "תרופות דֶמֶה" – חומרים נטולי השפעה פרמקולוגית, כמו כדורים ללא רכיב פעיל – ובחן ראיות מחמישה עשר ניסויים קליניים, שבדקו את יעילותן של תרופות אמיתיות בהפחתת תסמינים המדווחים על-ידי המטופלים עצמם – כגון כאב, בחילה וחרדה – בהשוואה לפלצבו. ביצ'ר סיכם וקבע כי בשלושים וחמישה אחוז מהמקרים, "הפלצבו הקל על החולה במידה משביעת רצון". הייתה זאת, בעיניו, ראיה ליעילות טיפולית. מאמרו עסק גם במספר מחקרים שזיהו השפעות אובייקטיביות של פלצבו, כמו ייצור חומצה גַסְטרית ועלייה בפעילות בקליפת בלוטת יותרת הכליה. מכיוון שנראה כי ההשפעה הייתה שווה, פחות או יותר, במגוון של בעיות רפואיות, ביצ'ר הסיק ש"פועל כאן מנגנון בסיסי משותף".

יש משהו מסקרן ומנחם במחשבה שעצם האמונה ביעילותו של טיפול מקנה לו יעילות

למאמר של ביצ'ר הייתה השפעה אדירה. הוא צוטט קרוב לאלף פעם רק בכתבי עת מדעיים, ובעיני חוקרים, רופאים והציבור הרחב הוא נתן לגיטימציה לתפישה שפלצבו הוא כלי טיפולי יעיל. התפישה הזאת עמדה על כנה במשך ארבעים שנה, ואף על פי שבעשרים השנה האחרונות הולכת וגוברת ההכרה בכך שחלק ניכר מהראיות התומכות בקיומו של אפקט פלצבו סולפו על-ידי טעויות ואי-הבנות, נדמה שאי אפשר לערער את מעמדו של הפלצבו בעיני הציבור. ב-2011, למשל, התפרסם בניו יורקר מאמר תחת הכותרת The Power of Nothing ("כוחו של כלום").

ההילה המיסטית שאופפת את אפקט הפלצבו תרמה בעקיפין לפופולריות של תרופות אלטרנטיביות וטיפולים אלטרנטיביים

ייתכן כי מושג הפלצבו מהלך קסם על הציבור דווקא בגלל טבעו הפרדוקסלי – הרי מדובר, כביכול, בטיפול נטול השפעה המסוגל בכל זאת לרפא אותנו. מכיוון שפלצבו לא מייצר השפעות פיזיולוגיות, השפעותיו האפשריות הן נפשיות. בכל הקשור לתופעות שעליהן המטופלים עצמם מדווחים, אפשר להסביר את אפקט הפלצבו באמצעות הסברים פסיכולוגיים, כמו למשל שעצם קבלת הטיפול היא שתורמת לתחושת הרווחה, או שעצם הציפייה לשיפור מעודדת אותו. אבל יש הטוענים שאפקט הפלצבו מייצר תוצאות אובייקטיביות, והפרשנות לפעולתו מתרכזת בדרך כלל בתפישות אקזוטיות לגבי יכולתה של הנפש לרפא את הגוף. יש משהו מסקרן ומנחם במחשבה שעצם האמונה ביעילותו של טיפול מקנה לו יעילות. וההילה המיסטית שאופפת את אפקט הפלצבו תרמה בעקיפין לפופולריות של תרופות אלטרנטיביות וטיפולים אלטרנטיביים המשתמשים לכאורה בפוטנציאל הסמוי של הגוף לרפא את עצמו, ואף משֻׁוָקים כך. אבל יש גם משהו מטריד, ברמה המוסרית, בשימוש בפלצבו בסביבות טיפוליות – ככלות הכול, חלק גדול מיעילותו נובע, כפי הנראה, מכך שהרופאים מסתירים מידע מהמטופלים ואף משקרים להם.

הספרות הפופולרית והמקצועית בנושא אפקט הפלצבו מלאה בטעויות ובלבולים, והמספר האדיר של מילים שנשפכו עליו משונה למדי, כיוון שיש ראיות מעטות כל כך לגבי יעילותו של הפלצבו. כעת, לאחר פרסומם של מחקרים המלמדים כי השפעתו של הפלצבו אינה גדולה או נפוצה כפי שמקובל לחשוב, אפשר לומר בבטחה שהגיע הזמן לבחון את הנושא במבט מפוכח יותר.

פלצבו, תרופות

"פלצבו", תצלום: רודרידו פורקיו

על נפש וגוף

תפקידם של טיפולים רפואיים אינו רק להבריא את החולים. כך היה מאז ומתמיד. כפי שאומר פתגם ישן, המיוחס בדרך כלל לאַמְבּרוּאז פּארֶה, מנתח הצרפתי בן המאה השש עשרה, הרפואה אמורה לשאוף ל-guérir parfois, soulager souvent, consoler toujours ("לרפא לעתים, להקל לעתים קרובות, ולנחם תמיד"). ייתכן שאפקט הפלצבו הוא פופולרי, בין היתר, בגלל תשוקתם של מרפאים ומטופלים הניצבים בפני מחלה עיקשת וחמורה, לעשות משהו בנדון. במכתב מ-1807 כתב תומס ג'פרסון ש"אם יש צורך במראית עין של עשייה כדי לשמר את תקוותיו ורוחו הטובה של המטופל, הרי שיש להשתמש לשם כך אך ורק באמצעים שאינם גורמים כל נזק. אחד הרופאים המצליחים ביותר שהכרתי מעודי הבטיח לי שהוא השתמש ב'גלולות' לחם, 'טיפות' של מים צבעוניים ו'אבקות' עשויות אפר היקוֹרי יותר מאשר בכל התרופות האחרות גם יחד". מילון רפואי מ-1811 מגדיר פלצבו כ"כינוי לכל תרופה שתפקידה לרַצות את המטופל יותר מאשר להועיל לו".

המילה "פלצבו" מגיעה מלטינית: "אני ארַצה". היא מופיעה, למשל, אצל הירונימוס, בתרגום ללטינית של תהלים, קט"ז, ט': placebo Domino in regione vivorum ("אתהלך לפני ה' – בארצות החיים") – פסוק שהפך לחלק קבוע מטקס ההלוויה בימי הביניים. ייתכן שהראשון שהשתמש במילה הזאת בהקשר רפואי הוא הרופא הבריטי ויליאם קאלֶן (Cullen) ב-1772. קאלן כתב על טיפול כלשהו: "אתוודה שלא השלכתי את יהבי עליו, אבל רשמתי אותו, כיוון שהיה צורך לתת תרופה כלשהי, ועשיתי זאת בתור 'פלצבו', כפי שאני מכנה זאת".

הסבר אפשרי לכך שרופאים לאורך ההיסטוריה רשמו תרופות דֶמֶה למטופליהם הוא זה: אף על פי שלפלצבו אין תועלת פיזיולוגית מוגדרת, אמונתם של המטופלים ביעילותו עשויה לייצר השפעות בלתי-מוגדרות בעקבות אינטראקציה כלשהי בין נפש לגוף – כמו למשל גישה חיובית, שתעזור לשפר את כושר ההתאוששות של הגוף. ההנחה שהנפש מסוגלת לייצר השפעות פיזיולוגיות, אינה חדשה. מישל דה מונטן, באחת ממסותיו מ-1580, מספק לנו תיאור מעניין של תופעה הנראית כאפקט פלצבו:

"אישה המדמיינת שבלעה סיכה בתוך חתיכת לחם, בכתה והתאוננה כאילו יש לה כאב בלתי נסבל בגרונה, כיוון שחשבה שהסיכה נתקעה בו. אבל בחור בעל תושייה שנשלח אליה ראה שאין סימן חיצוני לנפיחות או שינוי כלשהו והניח שמדובר באשליה, שמקורה בחתיכה קשה של קרום הלחם שהכאיבה לה כשירדה בגרון. הוא גרם לה להקיא וזרק בחשאי סיכה עקומה לתוך הגיגית. האישה ראתה את הסיכה, האמינה שהיא פלטה אותה, ומיד חשה הקלה בכאבה".

יכול להיות שטיפולים מומצאים הם הטיפולים הטובים ביותר לבעיות מומצאות, אבל מונטן ממשיך וכותב ש"את כל זה ניתן לייחס לזיקה הקרובה בין הנשמה לגוף, המיידעים זה את זה בגורלם".

ההנחה שלנפש יש יכולת לרפא את הגוף או להזיק לו שזורה במסורות דתיות ופילוסופיות שונות, וכיום היא עדיין פופולרית – ולבטח תורמת לא מעט לפופולריות של אפקט הפלצבו. נדמה שהחוויה היומיומית מאששת את ההנחה הזאת ומספקת שפע ראיות לכך שהלוך הרוח שלנו משפיע על גופנו ועל תחושותינו. לעתים קרובות, הרגשות שלנו מתבטאים באופן גופני - לחיים סמוקות כשאנחנו כועסים, הזעה כשאנחנו עצבניים ורעד כשאנחנו פוחדים. בתנאים הנכונים אנחנו עלולים לעבור חוויות המתבררות בדיעבד כאשליות, במקרה או משום שמישהו  משלה אותנו. זה זמן רב שחוקרים בוחנים את ההיבטים הפסיכוסומטיים של מחלות, ובהם את השלכותיו של לחץ, ולא מפתיע שרופאים ניסו להשתמש בהיבטים אלה למטרות טיפוליות, למשל במסגרת פסיכותרפיה או באמצעות טכניקות כגון הסחת דעת לשם הפחתת הכאב.

ידוע שלתופעות פסיכולוגיות, כמו ציפייה והתניה פבלובית, יש השלכות פיזיולוגיות. בשנים האחרונות נערכו מחקרים הבוחנים את הגורמים הנוירולוגיים של ההשלכות האלה. בסביבות ניסוייות ראו חוקרים שקבלת פלצבו מגבירה את ייצור האופיאואידים האנדוגניים, ומחקר שהתפרסם לאחרונה ב-The Journal of Physiology מצא ראיות לכך שפלצבו מסוגל לייצר שינויים בתאי המוח של מטופלים עם פרקינסון, שקיבלו לפני כן תרופת פרקינסון אמתית. אף על פי שהמחקרים האלה מרמזים לקיומם של מנגנונים נוירולוגיים האחראים לכל מיני תופעות פיזיולוגיות, הם אינם מוכיחים את יעילותו הקלינית של פלצבו, ועל אחת כמה וכמה את קיומו של אפקט פלצבו כללי.

דיווחים רבים טוענים שקיים קשר בין הגישות והאמונות שלנו לבין מצבנו הרפואי. בספרה Bright-Sided (משנת 2009), ברברה אֶהרֶנְרייך (Ehrenreich) מתארת את חוויותיה לאחר שהתגלה כי היא חולה בסרטן השד, ולאחר שלמדה להכיר את "האופטימיות הבלתי נלאית" של תרבות סרטן השד. היא כותבת:

"ראיית עולם חיובית אינה יכולה לרפא סרטן, אבל בכל הקשור לתלונות שכיחות יותר, אנו חושדים שאנשים מלנכוליים - שמתלוננים הרבה, או מהרהרים באובססיביות בכל תסמין חולף – גורמים לעצמם להיות חולים".

כדי לאשש את החשד הזה, אנו פונים לעתים קרובות למחקרים, המוכיחים כביכול את השפעת הנפש על הגוף. כפי שאהרנרייך מסבירה:

"בניגוד למחקרים קלושים, הטוענים שיש קשר ישיר בין הלך רוח להישרדות מסרטן, קיימים אינספור מחקרים המלמדים כי אנשים שמחים או אופטימיים נוטים להיות בריאים יותר מאנשים חמוצים ופסימיים. אבל רוב המחקרים האלה מציגים רק מִתאמים ולא אומרים לנו דבר על סיבתיות: האם אנשים הם בריאים מכיוון שהם מאושרים, או שמא הם מאושרים מכיוון שהם בריאים?"

אהרנרייך אינה בוחנת אפשרות נוספת, הידועה בשם "מִשתנה מתערב": אולי אושר ובריאות נובעים מגורם שלישי. לדוגמה, יכול להיות שהתעמלות עושה אותנו מאושרים, והיא גם תורמת לבריאותנו. ואם זה המצב, הרי אנשים מאושרים שאינם מתעמלים, אינם בהכרח בריאים במיוחד. כך או כך, הנקודה של אהרנרייך בעינה עומדת: קיומו של קשר בין תוצאות בריאותיות להלכי רוח או לאמונות אינו הוכחה לסיבתיות. עם זאת, הקשר הזה נראה לרבים מאיתנו אינטואיטיבי.

סוג נוסף של קשר בין גוף לנפש הוא תוצר של שינוי התנהגותי ותו לא. יש הטוענים כי הסביבה הטיפולית עצמה – כולל התחושה של המטופלים שהם עושים משהו למען בריאותם, מערכות היחסים שלהם עם הרופאים, הביקורים במרפאות או בבתי החולים, והטקסים הטיפוליים עצמם – מעודדת אותם לבצע שינויים נוספים בחייהם. חוויותיהם של המטופלים עשויות להשפיע על התנהגותם, ושינוי זה, בתורו, משפר את מצבם הבריאותי. סוג זה של אינטראקציה בין הנפש לגוף אינו מסתורי במיוחד. האם הוא מייצר אפקט פלצבו משמעותי בהקשרים ספציפיים? זאת כבר שאלה אחרת. אבל אם שינוי התנהגותי מסוגל לשפר את מצבנו הבריאותי, הרי המחקר צריך להתמקד בהתנהגויות האלה, ולא בפלצבו.

חוף הים, ריו דה ז'ניירו, מטקות

הנאה ופעילות גופנית בחוף הים בריו דה ז'ניירו. תצלום: alobos LIFE

על תמימות ותרמיות

בין אם פלצבו משפיע על הגוף באמצעות הנפש ובין אם לא, הוא עדיין כלי חיוני להערכת תרופות. פלצבו הוא בסיס להשוואה לכל תרופה שאנו מעוניינים לבחון. ייתכן כי מחקרי בקרת הפלצבו הראשונים נערכו בסוף המאה השמונה עשרה בצרפת בניסיון להעריך את יעילותה של שיטת המֶסְמֶריזם – הטיפולים ה"מגנטיים" השנויים במחלוקת של פרנץ אנטון מסמר. אומרים שמסמר נחל הצלחה גדולה בטיפול במגוון תחלואים באמצעות השיטה שלו, המבוססת על התיאוריה לפיה נוזל מגנטי כלשהו מקשר בין כוכבי הלכת, כולל כדור הארץ, לבין כל היצורים החיים, ולכן תנועותיהם מושפעות זו מזו וניתן להשפיע עליהן בעזרת עצמים מגנטיים. ניתן "למגנט" מוטות ברזל, ואפילו מים ועצים, ואז להשתמש בהם כדי למגנט אנשים וכך לגרום להם עוויתות ועלפונות, אבל גם לרפא אותם. לאחר שהסתכסך עם הממסד הרפואי בווינה, עבר מסמר לפריז ב-1778 וייסד מרפאה רווחית שהשתמשה בשיטתו. וככל שהפופולריות של המסמריזם גדלה, כך גדלה גם המחלוקת סביבו. ב-1784 הורה לואי השישה עשר לחקור את תקפותו המדעית של המסמריזם. הוועדה שהוקמה לשם כך כללה, בין היתר, את הכימאי הדגול אנטואן לבוּאזיֶה (Lavoisier) ואת השגריר האמריקני והמדען הנודע בנג'מין פרנקלין.

הוועדה ערכה מספר ניסויים במטופלים שעיניהם מכוסות, חלקם באמצעות פלצבו. באחד המקרים הבולטים ביותר השתמשו החוקרים בעצי פלצבו: השפעתם של העצים הלא-ממוגנטים הושוותה להשפעתו של עץ מִשמש ממוגנט מהגן של פרנקלין. לאחר מספר ניסויים נוספים, שהשתמשו בטכניקות של סוגסטיה טקסית ומניפולציות מעוררת ציפייה כדי לגרום לנבדקים להאמין שהם מרגישים תחושות פיזיות שונות – בדומה למסמריזם – הסיקה הוועדה בדו"ח שלה "שהדמיון האנושי הוא הגורם האמיתי לתופעות המיוחסות למגנטיזם". חברי הוועדה כתבו שהם "הוכיחו חד משמעית בעזרת ניסויים שהדמיון מייצר עוויתות גם ללא מגנטיזם, ושהמגנטיזם בלי הדמיון לא מייצר דבר", ולכן "אין כל הוכחה לקיומו של הנוזל".

הטכניקה של מסמר הופרכה. במכתב לנכדו כתב פרנקלין על דו"ח הוועדה: "יש החושבים שהוא ישים קץ למסמריזם. אבל ישנה מידה מדהימה של תמימות בעולם, ותרמיות מופרכות לא פחות שרדו עידנים".

אבל מה לגבי התועלות שהטכניקות של מסמר הניבו, כביכול? הדו"ח ציין שהטבע הוא ש"מרפא את החולים", אבל לפעמים "הוא נתקל במכשולים". הרופאים, כתפקידם כ"שרי הטבע", עוזרים לו להתגבר על מכשולים אלה. במכתב נוסף, העוסק בפעילות הוועדה, כתב פרנקלין שיש "מחלות רבות המרפאות את עצמן, ובמצבים אלה יש לבני האדם נטייה חזקה לרמות את עצמם וזה את זה". אותו רעיון חזר ועלה באמצע המאה העשרים, כשמאמרו של ביצ'ר פורסם: ייתכן כי ההשפעה המיוחסת לפלצבו אינה אלא שינוי במהלך הטבעי של המחלה.

על סיבה ותוצאה בפלצבו

אין זה מקרה שהמאמר של ביצ'ר התפרסם בראשית עידן הניסוי האקראי המבוקר – שיטה רווחת בימינו, שבה המשתתפים מחולקים באופן אקראי לקבוצה המקבלת את התרופה האמיתית שהחוקרים מעוניינים לבדוק, ולקבוצת ביקורת המקבלת פלצבו, כדי שיהיה ניתן להשוות כהלכה בין התוצאות. הניסוי האקראי המבוקר נולד בעקבות התפתחויות חשובות במתודולוגיה המדעית והסטטיסטית, והיה ציון דרך חשוב במחקר הרפואי. מאז יש לו תפקיד מהותי בהערכת יעילותן של תרופות. הוא גם הניב שטף של תוצאות מניסויי בקרת-פלצבו. כמו במחקרי המסמריזם, השימוש בבקרת פלצבו מבטיח שמטופלים ורופאים לא יידעו אם מטופל מסוים מקבל את התרופה האמיתית בנוסף לטיפול שמקבלים כל נבדקי המחקר. ביצ'ר כתב:

כדי לשמור על שיקול דעת במעבדה ובמרפאה יש להשתמש בטכניקת הסמיות הכפולה, שבה גם הנבדק וגם הבודק אינם יודעים איזה חומר היה בשימוש, או מתי היה בשימוש. דבר זה מתאפשר בזכות השימוש בפלצבו לא מסומן בתוכנית המחקר".

אלה היו, ועודם, כלים סטנדרטיים במתודולוגיית הניסוי הקליני. אבל ביצ'ר לא רק קרא לשימוש בפלצבו כבסיס להשוואה בניסויים אקראיים - הוא גם שיבח את "כוחו התרפויטי המרשים" ואף טען שהפלצבו יכול לגרום להרעלה, סובייקטיבית או אובייקטיבית (תופעה זאת כונתה nocebo, ואם נדמה לכם שמדובר במשחק מילים, דעו שהמילה מגיעה למעשה מלטינית, ומשמעותה: "אני אזיק").

תפקידו המרכזי של הפלצבו בניסויים אקראיים מבוקרים הקנה, כביכול, אמינות מסוימת למושג אפקט הפלצבו, ואולי בגלל האמינות הזאת חלף זמן רב לפני שמישהו טרח לבדוק לעומק את הראיות שביצ'ר הציג. במקום להתמקד בעצם קיומו של האפקט, החוקרים התמקדו בעיקר בבחינת מנגנוניו ושימושיו האפשריים. אחד מכיווני המחקר הבולטים היה מבוסס על ההבחנה שמטופלים אחדים מגיבים לפלצבו ואילו אחרים לא. אמנם היה ניתן להסיק מכך שאפקט הפלצבו אינו תופעה גורפת, אך במקום זאת טענו חוקרים שאפשר לחלק את הציבור ל"מגיבים" ו"לא מגיבים" לפלצבו, וניסו לקבוע איך הקבוצות האלה נבדלות ומדוע. החוקרים שבחנו את יעילותה של שיטת המסמריזם כבר ציינו שלפעמים השפעת הטיפול עולה בקנה אחד עם חלק ממאפייניהם של המטופלים. לדוגמה, במקרה אחד דיווחו החוקרים שהם "נדהמו לראות כי שלושה נבדקים ממעמד הביניים הם היחידים שהרגישו דבר מה בעקבות הטיפול, בשעה שמטופלים ממעמד גבוה יותר ובעלי כושר הבנה מפותח יותר, המסוגלים לספק תיאור מהימן יותר של תחושותיהם, לא הרגישו דבר".

עשרות שנים לאחר מאמרו של ביצ'ר הפסיקו חוקרים לשאול אם אפקט הפלצבו קיים, ושאלו בעיקר מה מקור יעילותו ועל מי הוא משפיע – אף שהשאלות האלה מתערבבות לעתים: הסברים המתארים את אופן פעולתו של אפקט הפלצבו נתפשים כראיה לקיומו. מאמר שהתפרסם בכתב העת "האטלנטיק" באפריל 2015 הסביר ש"ההוכחה הפיזית הראשונה לאפקט הפלצבו נמצאה ב-1978", ובכך הוא מתייחס למחקר שהתפרסם בכתב העת The Lancet, תחת הכותרת The Mechanism of Placebo Analgesia ("מנגנון האנלגזיה של הפלצבו"). אבל זאת לא הייתה ראיה לעצם קיומו של אפקט פלצבו. המחקר רק בחן מנגנון אפשרי – השפעתם של אנדורפינים – באנשים שקיבלו פלצבו לאחר ניתוח פה ולסת ודיווחו על ירידה בכאב. המחקר ראה בקיומו של אפקט פלצבו דבר מובן מאליו, והסיק ש"האפקט המאלחש של הפלצבו מבוסס על פעולתם של אנדורפינים".

ב-1962 התפרסמה ב-Journal of Chronic Diseases סקירה נרחבת של מחקרים העוסקים באפקט הפלצבו, ובה התייחס רוברט ליברמן (Liberman) למספר מגבלות חשובות של המחקר. הוא דן במאמר של ביצ'ר וכתב ש"יש גם ירידות טבעיות ברמות הכאב, ואין לבלבל בינן לבין השפעות תרופתיות או אפקט פלצבו". הוא הוסיף עוד הבחנה חשובה:

"אף אחד מהמחקרים העוסקים בתגובת הפלצבו עצמה לא כלל קבוצת ביקורת שחבריה לא קיבלו שום טיפול. זהו פגם חמור במחקר הרפואי המודרני, ויש לתקנו אם ברצוננו לערוך בעתיד מחקרים שתוצאותיהם תקפות".

ליברמן חשב שאפקט הפלצבו אכן קיים, והוא מצהיר זאת במאמרו. הוא אף טען ש"פלצבו יכול 'לייצר' גם שינויים פיזיים אובייקטיביים". אבל הוא היה מודע לחלק מחסרונותיו של המחקר בנושא אפקט הפלצבו. למרבה הצער, מרבית החוקרים התעלמו מאזהרותיו.

כאב, שיניים, קרסול, שבר

כאב קרסול וכאב שיניים. תצלום: soccerkrys

"הגזמות פרועות"

ישנו מקור אחד המאשש באופן ישיר כביכול את קיומו של אפקט פלצבו: בחלק גדול מהניסויים הקליניים המשתמשים בבקרת פלצבו, מקבלי הפלצבו נוטים לחוות שיפור במצבם. לעתים השיפור משמעותי. במבט ראשון, נדמה שאפשר להסיק מכך שהפלצבו אחראי לעניין. אבל מסקנה זאת אינה נכונה בהכרח:

ניקח כדוגמה את המקרה של דלקת מפרקים ניוונית בברך: עד לאחרונה, אחד הטיפולים השכיחים למחלה קשה ומכאיבה זאת היה ניתוח ארתרוסקופיה. עם זאת, מחקר שהתפרסם ב-New England Journal of Medicine ב-2002 הראה שמטופלים העוברים אחד משני סוגים שונים של הניתוח הזה אינם חווים שיפור רב יותר במצבם מאשר מטופלים שעוברים ניתוח פלצבו. בניתוח הפלצבו מבוצע חיתוך בברך, אך לא מוּסרים גורמים מזיקים ולא מבוצעת החלקה של פני השטח של המפרק. מחברי המחקר ציינו כי בעקבות ממצאים אלה יש לשאול אם "מיליוני הדולרים המושקעים בהליכים אלה מדי שנה עשויים לשמש למטרות טובות יותר". ואכן, מחקר מ-2008 העלה ממצאים דומים, מאמר המלצה מ-2009 קבע כי "ארתרוסקופיה כמעט אינה מועילה לרוב המטופלים הסובלים מדלקת מפרקים ניוונית של הברך". זוהי מסקנה חשובה: הוכח שטיפול הנמצא בשימוש רווח, אינו יעיל.

אבל מאמר שהתפרסם ב-Scientific American הציג את תוצאת המחקר מ-2002 בצורה אחרת: "למרבה ההפתעה, נראה שניתוחי פלצבו יעילים לא פחות מניתוחים אמיתיים בהקלת תסמיני כאב". זוהי טעות דקה בפרשנות לממצאי המחקר. המחקר אינו מספק מידע על יעילותם של ניתוחי פלצבו בהקלת תסמיני כאב. ניתוח הפלצבו שימש רק כבסיס להשוואה, כדי שיהיה ניתן לקבוע את יעילותם של ניתוחים אמיתיים. המאמר ב-Scientific American מתייחס, כפי הנראה, לכך שמטופלים דיווחו באופן כללי על שיפורים קלים ברמת הכאב לאחר הניתוח, בין שעברו ניתוח אמיתי ובין שעברו ניתוח פלצבו. זוהי הבחנה מעניינת, אבל היא אינה ראיה לקיומו של אפקט פלצבו. מחברי המחקר המקורי טענו על סמך תוצאותיהם ש"בניתוחים יש פוטנציאל רב לאפקט פלצבו, אף על פי שלא ברור אם האפקט הזה קשור אך ורק להתפתחות הטבעית של המחלה, או שמא יש כאן אפקט עצמאי". בניסויים קליניים הפלצבו משמש ככלי לבדיקת יעילותם של תרופות וטיפולים שונים. אבל למרבה האירוניה, כשלא נמצאת השפעה – כלומר כשהטיפול והפלצבו מניבים תוצאות דומות – חוקרים מסיקים לפעמים שהפלצבו עצמו יעיל.

כפי שאמרו מחברי המחקר – אמירה העולה בקנה אחד עם הערות קודמות של ליברמן ועם הערותיו של בנג'מין פרנקלין, קרוב למאתיים שנה קודם לכן – אחת הסיבות לכך שקבוצות פלצבו חוות שיפור במצבן היא שבדרך כלל, בחלק גדול מהמחלות אנו חווים מידה כלשהי של שיפור לאורך זמן.

במאמר מ-1997 בשם The Powerful Placebo Effect: Fact or Fiction? ("אפקט פלצבו משמעותי: אמת או בדיה?"), גוּנְפֶר קינלה (Kienle) והלמוט קינה (Kiene), צמד חוקרים גרמני, סיפקו רשימה מפורטת של "גורמים המסוגלים לייצר רושם מוטעה של אפקט פלצבו". הם הקדישו תשומת לב מיוחדת למאמרו של ביצ'ר. אחד הגורמים שהם ציינו הוא שיפור ספונטני, שאותו הם זיהו כ"גורם מרכזי" בעשרה מחמישה עשר הניסויים שערך ביצ'ר. לדוגמה:

"בניסוי בקרת פלצבו העוסק בהצטננות - שתוארה כמחלה מתונה וקצרה – שלושים וחמישה אחוז מהמטופלים שקיבלו פלצבו חוו שיפור תוך שישה ימים (יומיים לאחר שהתחילו לקבל את הפלצבו). ביצ'ר טען שהשיפורים האלה הם בהשפעת הטיפול בפלצבו. אבל הוא לא שקל את האפשרות שמטופלים רבים החולים בהצטננות מתונה, עשויים לחוות שיפור ספונטני במצבם תוך שישה ימים".

מסקנות שגויות לגבי קיומו של אפקט פלצבו נובעות בדרך כלל מבלבול בין מִתאם לסיבתיות: אמנם ייתכן שיש קשר בין פלצבו לשיפור במצב המטופלים אפילו אם הפלצבו אינו הסיבה הישירה לשיפור, אבל כאשר אנו מייחסים לאפקט הפלצבו שיפור כלשהו, אנחנו נופלים למלכודת המכונה בלטינית post hoc ergo propter hoc, או "אחריו, לכן בגללו". שיפור ספונטני הוא רק אחד ממספר מצבים שבהם קל לבצע טעויות כאלה. (למידע נוסף בנושא, ראו מאמרי Correlation, Causation and Confusion מגיליון קיץ-סתיו 2014 של The New Atlantis).

מצב נוסף שקינלה וקינה התייחסו אליו הוא תנודות בתסמינים – עניין נפוץ במחלות כרוניות. מחקרים העוסקים במחלות מסוג זה מתעלמים לעתים מקצב ההידרדרות. הם מדווחים דווקא על קצב השיפור, וזוקפים אותו לזכות אפקט פלצבו. כך קרה באחדים מהניסויים שביצ'ר דיווח עליהם. כפי שכתבו קינלה וקינה:

"זוהי טעות נפוצה גם במחקרים נוספים העוסקים בפלצבו: חוקרים טענו שבניסוי בקרת פלצבו של תרופה לתעוקת לב, ישנו אפקט פלצבו של עשרים אחוז. אבל באותו ניסוי, שבעים ושניים אחוז מהמטופלים שקיבלו פלצבו חוו הידרדרות במצבם".

תופעה נוספת שעלולה לתת את הרושם המוטעה שהשיפור במצבם של המטופלים נובע מאפקט פלצבו, נקראת "רגרסיה לממוצע". הבה נבחן את אופן גיוס הנבדקים לניסויים קליניים. משתתפים בניסויים קליניים אמורים לסבול מדרגת חומרה מסוימת של המחלה. לדוגמה, לניסוי של דלקת מפרקים ניוונית מ-2002 גויסו רק נבדקים בעלי כאבים בינוניים ומעלה בברך – לפחות 4 בסולם של 0-10. כשמעריכים את הכאב בפעם השנייה, מתרחשת לעתים קרובות רגרסיה לכיוון הממוצע, כלומר בדרך כלל מתקבלת תוצאה נמוכה יותר בסולם. מדוע? סיבה אחת, כפי שכבר צוין, היא שבמחלות כרוניות רבות יש תנודות בחומרה. יתכן שבזמן הגיוס למחקר המחלה הייתה קרובה לשיא, ועד שנמדדה שוב היא כבר הספיקה לדעוך. סיבה נוספת קשורה לעובדה ששום מדידה אינה חפה מטעויות (ומדדי כאב בדיווח עצמי הם סובייקטיביים לגמרי, וגם זה מקור לבעיות). יש מטופלים העומדים בקריטריונים להשתתפות בניסוי רק מכיוון שהמדידה הראשונית מוטעית, ולכן המדידות הבאות שלהם נמוכות יותר. הנקודה הזאת הוצגה בבירור במאמר שפרסמו קלמנט מקדונלד (McDonald) ועמיתיו ב-1983 בכתב העת Statistics in Medicine. החוקרים טענו ש"רוב השיפורים המיוחסים לאפקט הפלצבו נובעים למעשה מרגרסיה לממוצע". אבל המאמר לא זכה לתשומת לב רבה, אולי מכיוון שרגרסיה לממוצע ידועה לשמצה כמושג שקשה להבין לעומק.

קינלה וקינה ציינו שבחלק מהמחקרים, הנבדקים בקבוצת הפלצבו מקבלים גם טיפולים אחרים שעשויים להיות אחראים לשיפור במצבם. לדוגמה, נבדקי קבוצת הפלצבו במחקר תעוקת הלב שביצ'ר התייחס אליו במאמרו, קיבלו גם חֲנָקוֹת.

בסך הכול מנו קינלה וקינה עשרה גורמים שעלולים לתת רושם מוטעה של אפקט פלצבו, כולל ציטוטים מוטעים של מחקרים קודמים ודיווח נמהר של מקרים נקודתיים – שתי בעיות נפוצות להפליא בספרות העוסקת באפקט הפלצבו. מתוך חמישה עשר הניסויים שביצ'ר מצטט, ארבעה עשרה סיפקו לקינלה וקינה מספיק מידע שהם יכלו לבחון בעצמם. הם הסיקו ש"בכל הניסויים האלה, ניתן להסביר את התוצאות מקבוצות הפלצבו באופן פשוט ומתקבל על הדעת גם בלי להניח שאפקט הפלצבו תרם לשיפור במצב המטופלים". הם סקרו 800 מאמרים נוספים בנושא פלצבו ודיווחו שלא מצאו "שום הוכחה מוצקה לקיומו של אפקט פלצבו". החוקרים הסיקו ש"שכיחותו של אפקט הפלצבו והיקף השפעתו, כפי שהוצגו ברוב המאמרים המדעיים, הם הגזמות פרועות".

איוב, לאון בונה, Bonnat

איוב בסבלו. לאון בונה (Bonnat), 1880, תצלום: ויקיפדיה

"בלבול קונספטואלי ומתודולוגי"

איזה מין מחקר יוכל לספק לנו ראיות מוצקות לקיומו של אפקט פלצבו? בדומה לדברים שכתב ליברמן, מקדונלד ועמיתיו ציינו במאמרם מ-1983 ש"כדי להוכיח באופן חותך סיבתיוּת בכל הקשור לטיפולי פלצבו, יש צורך בניסוי מבוקר, המשווה בין מטופלים שטופלו בפלצבו למטופלים שלא קיבלו כל טיפול". הניסיון להסיק מסקנות לגבי אפקט פלצבו בלי קבוצת ביקורת שלא קיבלה טיפול, הוא "הטעות המתודולוגית הקלאסית" בתחום זה, אם להשתמש בניסוח של החוקר הדני אסביורן רוֹבּיָארְטסון (Hróbjartsson).

בפועל כבר נערכו מספר ניסויים אקראיים שכללו הן קבוצת פלצבו והן קבוצה שלא קיבלה טיפול, וב-2001, רוביארטסון וחוקר דני נוסף, פטר גוֹטְשֶׁה (Gøtzsche), פרסמו סקירה של 114 ניסויים מסוג זה, שבחנו מגוון רחב של בעיות קליניות. חלק מהמחקרים מדדו תוצאות אובייקטיביות, כמו נתוני מעבדה, ואחרים מדדו תוצאות סובייקטיביות שדווחו על-ידי המטופלים עצמם, כמו כאב. מחברי הסקירה לא מצאו הבדל מובהק בין קבוצות הפלצבו לקבוצות שלא קיבלו טיפול, מלבד במחקרים הקשורים לטיפול בכאב ובמחקרים נוספים המציגים תוצאות סובייקטיביות שנמדדו על סולם רציף –למשל בנוגע לחרדה ובחילה.

המחברים פרסמו מאז שני ניתוחים מעודכנים, עם תוצאות דומות. הנה סיכום הסקירה העדכנית ביותר שלהם, שהתפרסמה במאמר מ-2010 בשם Placebo interventions for all clinical conditions ("טיפולי פלצבו לכל הבעיות הקליניות"):

"לא מצאנו ראיות לכך שטיפולי פלצבו מניבים תוצאות קליניות משמעותיות, בדרך כלל. עם זאת, בנסיבות מסוימות טיפולי פלצבו עשויים להשפיע על תוצאות המדווחות על-ידי המטופלים, בייחוד בכל הקשור לכאב ובחילה, אף שקשה לדעת מתי דיווחיהם של מטופלים הם מוּטים".

עניין הדיווח המוטה שהם מתייחסים אליו, מקורו במגבלה יסודית של הניסויים האקראיים האלה: הם אינם יכולים להיות ניסויי סמיות כפולה. מטופלים שאינם מקבלים טיפול, מודעים בהכרח לכך שאינם מקבלים טיפול. עובדה זאת מעלה את הסיכון לשגיאה מערכתית, או להטיה, בתוצאות המתקבלות מדיווח עצמי. כאב הוא עניין בעייתי במיוחד, מכיוון שהוא מושפע מאוד מגורמים כגון מצב רגשי וחרדה. מטופלים שאינם מקבלים טיפול עלולים לחוש מאוכזבים ולדווח על שיפור קטן יותר. ובמצבים מסוימים, מטופלים שלא קיבלו טיפול פונים לטיפולים אלטרנטיביים ומטים את תוצאות הניסוי. מטופלים שיודעים שהם מקבלים טיפול, אמיתי או פלצבו, עשויים לחוש מעודדים ולדווח על שיפור גדול יותר משחוו בפועל. ואף יכול להיות שהם יעשו זאת בניסיון מודע או בלתי מודע לרצות את החוקרים. כמו כן, כשהמטופלים אינם נמצאים במצב של "סמיות", קשה לשמר סמיות אצל החוקרים שמנתחים את התוצאות. גם זוהי בעיה שעלולה לגרום להטיה. מכל הסיבות האלה, אפילו אם מדובר בניסוי שתוכנן היטב, קשה מאוד להעריך במדויק את השפעתו של אפקט פלצבו. במאמר מ-2011 ציינו רוביארטסון ועמיתיו  ש"חלוקה אקראית לקבוצת פלצבו וקבוצה ללא טיפול היא תוכנית המחקר הטובה ביותר שיש לנו להערכת השפעות הפלצבו", אבל גם המתודה הזאת "היא עדיין משוערת ולא מדויקת".

המתודה הזאת, שבה המטופלים אינם נמצאים במצב של סמיות, הניבה גם תוצאות המלמדות כי לפלצבו יש השפעה קלה, וחוקרים אחדים מסיקים מכך כי מתן תרופות הפלצבו אינה צריכה להיעשות ברמייה. אבל קשה להבין איך אפשר ליישם את המסקנה הזאת בפרקטיקה הטיפולית. ב-2010 נערך מחקר בשם Placebos without deception ("פלצבו ללא רמייה"). מנהלו היה טד ג'. קפצ'אק (Kaptchuk) מבית הספר לרפואה של הרווארד, מחסידיו הבולטים של אפקט הפלצבו. במחקר נאמר למטופלים:

  1. לאפקט הפלצבו יש השפעה רבה.
  2. הגוף מסוגל להגיב באופן אוטומטי לנטילת כדורי פלצבו, כפי שהכלבים של פבלוב ריירו כשהם שמעו פעמון מצלצל.
  3. גישה חיובית עוזרת, אך אינה הכרחית.
  4. חשוב ביותר ליטול את הכדורים באופן עקבי ומסודר.

אפילו בניסוי זה, שבו ניתנו כדורי הפלצבו "ללא רמייה", נראה שהמטופלים קיבלו מידע מפוקפק.

מחקרים הכוללים קבוצות ביקורת שאינן מקבלות תרופה, אמורים לעזור לנו גם להגדיר את אפקט הפלצבו באופן מדויק יותר, בלי כל מיני הגדרות מבלבלות שמסבכות את הדיון. הגדרות רבות אומרות, במפורש או במרומז, שאפקט הפלצבו הוא שינוי המתרחש לאחר נטילת פלצבו. לעתים מתייחסים לאפקט בשם המועיל יותר "תגובת פלצבו" – ואפילו מונח זה נותן את הרושם המוטעה שכל שינוי המתרחש לאחר נטילת פלצבו הוא תגובה לפלצבו. במונח "אפקט פלצבו" נעשה שימוש מעורפל ומגוון כל כך, שבסקירתם מ-2010 מציינים רוביארטסון וגוטשה:

"לא זאת בלבד שמונח זה מרמז על אפקט, או השפעה, שמייצר הטיפול בפלצבו בהשוואה למה שקורה לקבוצה שאינה מקבלת טיפול, אלא שהוא משמש גם לתיאור היבטים אחרים באינטראקציה בין המטופל לנותן התרופה, כגון השפעות פסיכולוגיות כלליות, השפעות המפגש בין המטופל לנותן התרופה, השפעות של סוגסטיות, השפעות מכוח ציפיות המטופלים והשפעות מצד המשמעות שהם מייחסים לגורמים שונים בטיפול.

במאמר מ-2002 העוסק בקשיים של הערכת אפקט הפלצבו, כותב רוביארטסון:

"באופן כללי, הבלבול המושגי והמתודולוגי בתחום הפלצבו הוא רחב כל כך, שלא ניתן להבין את ההתייחסויות השונות לאפקט הפלצבו בלי הבהרות והסברים נוספים. אולי הגיע הזמן להפסיק להשתמש במונח 'אפקט פלצבו' ולציין במקומו באיזה טיפול מדובר וכיצד נמדדה השפעתו".

אנחנו רוצים להאמין

ישנו פער אדיר בין הראיות המדעיות הדלות לקיומו של אפקט פלצבו כללי, לבין החוכמה המקובלת בנושא. נדמה שאי אפשר לחתור תחת האמונה בקיומו של אפקט פלצבו גורף ורב-עוצמה – אמונה המגובה במאות מאמרים מדעיים ובשטף בלתי פוסק של דיווחים תקשורתיים פזיזים, כמו כתבה שהתפרסמה ב-Wired ב-2009 וטענה ש"קפסולות דמה מסוגלות להתניע את מערכת ההתאוששות של הגוף".

מבחינת הדיוטות, אפקט הפלצבו הוא אישור לכך שהלך הרוח מסוגל להשפיע על הרווחה הגופנית, שהעולם מסתורי יותר משאנו מבינים, ושמומחים אינם יודעים הרבה כפי שהיו רוצים שנאמין. מבחינת מי שמתמצא בספרות המדעית, כמו עיתונאי מדע והחוקרים עצמם, אפקט הפלצבו מלמד על קיומם של מנגנונים נוירולוגיים-פיזיולוגיים מסקרנים. מבחינת התקשורת הפופולרית, אפקט הפלצבו הוא נושא שתמיד טוב לכתוב עליו, כי הוא משלב בין הדקדקנות של המדע לבין קיומם האפשרי של כוחות מסתוריים.

למרבה האירוניה, אף שהפלצבו הוא חלק מהותי מהתהליך המדעי הקפדני שבוחן את יעילותן של תרופות, עיתונאי המדע אינם מהססים לפרסם אנקדוטות לגבי אפקט הפלצבו פשוטן כמשמען. יתרה מזאת, הם גם נוטים לבצע טעויות בסיסיות בבחירת הראיות ובפירושן. מחקרים חדשים התומכים כביכול בקיומו של אפקט פלצבו, מתקבלים לעתים קרובות ללא שמץ של ביקורת, אפילו על-ידי מדענים.

קבלה לא-ביקורתית של אפקט הפלצבו עלולה לגרום נזק במספר מובנים. היא עלולה לעודד חשיבה "קסומה" ולהפוך אנשים למטרות נוחות לטיפולים כוזבים. היא עלולה גם להפחית את תשומת הלב המוקדשת לשכלול טיפולים קיימים ולפיתוח טיפולים חדשים. ואם קופות החולים ישתמשו בפלצבו ככלי רפואי, הרי שהן עלולות בפועל להשתמש בפרקטיקות מטעות, שיפגעו במערכת היחסים שלהן עם המטופלים.

הרעש הגדול לגבי אפקט הפלצבו "המדהים" מלמד יותר על כוח המשיכה התרבותי שלו מאשר על ראיות מוצקות המאששות את קיומו. זוהי תופעה מטרידה המרמזת כי תפישות המוצאות הד בלבנו – מכיוון שהן מתחברות לחוויות שעברנו ולמטענים תרבותיים – עשויות להתקבל גם ללא ביקורת, אפילו בקרב מדענים. הראיות המוצקות ביותר שיש ברשותנו מלמדות כי אפקט הפלצבו אינו תופעה גורפת. אבל במובן מסוים, נראה שראיות אינן העיקר: אנחנו פשוט רוצים להאמין. אולי האמונה באפקט הפלצבו היא בעצמה אפקט הפלצבו האולטימטיבי.

ניק בארומן (Barrowman) הוא סטטיסטיקאי בכיר במכון המחקר של בית החולים לילדים של מזרח אונטריו, באוטווה שבקנדה.

Published by Alaxon by special agreement with The New Atlantis

תורגם במיוחד לאלכסון על ידי תומר בן אהרון

מאמר זה התפרסם באלכסון ב על־ידי ניק בארומן, The New Atlantis.


תגובות פייסבוק

> הוספת תגובה

7 תגובות על מיתוס הפלצבו

02
עודד דוד

מאחר והתפיסה המדעית הפכה להיות הדת של היום קשה לנו לראות שאנו מוקפים בפלצבו, שכן אפילו פקיד דואר שמקבל אותך בחיוך ובוקר טוב הוא סוג של תרופה למצב רוח שפוף. בדיחה טובה , סרט משעשע, כל אלה הם פלצבו יומיומי שכולנו פוגשים , מדוע לראות במדיום התרופתי מיתוס? הוא פשוט חלק מהחיים.
זו בחירה שלנו להכניסו לבית מרקחת ולמיגדל השן של בית החולים. וזו גם מדיניות כלכלית כמובן

03
רני

המחקר של פרופסור אסיה רולס שיצא השנה בNature מספק לדעתי את פריצת הדרך הגדולה ביותר בנושא הפלסבו. רולס הראתה שיש סיכוי שהפלסבו הוא בעצם אזור במוח ( VTA -Ventral Tegmental Area) שפועל כאשר יש ציפיה (גם עקב דברים אחרים כמו תפילה וסקס שהוכחו במחקרים נרחבים כפעיליות שמוסיפות עורך חיים). איך ? היא לקחה עכברים, הפעילה להם את הVTA והזריקה להם נגיפי Coli. עכברים בקבוצת הביקורת לא התמודדו עם הנגיף כמו העכברים שהvta שלהם הופעל. בקיצור- הציפיה מפעילה את המערכת החיסונית וכנראה היכולת הזאת קיימת אצל בני אדם ברמות שונות...כולל כאלה שמסוגלים גם לרפא את עצמם מסרטן. האתגר של ה-10 שנים הקרובות. איך להפעיל את הvta כמו בני האדם שמסוגלים להבריא לגמרי בהפעלת הפלסבו.

05
יוסי

לא יודע לגבי סטטיסטיקות , אך אני חושב שכל אחד מאיתנו נתקל בתופעה ששמועה או אירוע קשה גרמו להידרדרות גופנית , וגם ההיפך.
כך שהקשרים בין לגוף לנפש הם דבר מובן מאליו לכל אדם.

חסרונה של הגישה המדעית היא הנטיה להסביר הכל במונחים של חומר , ולהכליל זאת גם על בני אדם - לטעון שאנחנו חומר "ותו לא" , וכי המגנונים הקובעים את בריאותינו הם מנגנונים כימיים ומכניסטים בלבד.

ברור לי שאלו שטויות והבלים , גם אם אינני יכול להוכיח זאת.

06
נתנאל תם

ממליץ לכותב המאמר לעיין בגליון ינואר 2017 של נישנל גיאוגרפיק, כתבה מעניינת על אפקט זה.

יתרה מכך, אמליץ לכותב להאמין מעט במכונה המופלאה שנקראת הומו ספיאנס.
עוד אמליץ לכותב, להיות ביקורתי יותר כלפי מדע הרפואה ותעשיית התרופות ולשאול את עצמו, למעט חיסונים (על תופעות הלוואי שלהם) מתי לאחרונה הומצא טיפול שאכן מונע \ מרפא את האדם ולא רק עוזר לו להבריא את עצמו? ואם כן האם ייתכן כי ביכולתו של אדם להפעיל מנגנון זה באופן עצמאי?

07
שמוליק כרמון

לטעמי למאמר יש נופך פוליטי, בנסיון לנטרל משמעות קיומה של תופעה בלתי מוסברת באמצעות סיבתיות חומרנית, תופעה שהיא בעלת מובהקות סטטיסטית מוכחת, שכמעט כל אדם נתקל בה בצורה כלשהי.
זאת שיטת איון הבלתי מוסבר.