מדען אורח פרופ' אהוד קינן

מהי, לדעתך, פריצת הדרך המשמעותית או המסקרנת ביותר שנעשתה בתחום המחקר שלך בשנים האחרונות?

תחום המחשוב המולקולרי נולד עם פרסום עבודתו של לאונרד אדלמן ב- 1994. עד אותה תקופה, חוקרים שונים דיברו על האפשרות שמערכות ביולוגית יתפקדו כמכונות חישוב, אבל אדלמן הראה שזה אפשרי, כלומר, שניתן לייצג תוכנה, חומרה, קלט ופלט באמצעות מולקולות. זה היה צעד נועז אך מאוד ראשוני, משום שמכונת החישוב המולקולרית של אדלמן לא היתה אוטונומית. כלומר, מי שגרם לפעולות הכימיות השקולות לחישוב, היה המדען עצמו. הוא זה שמזג וערבב חומרים ובפועל, היווה חלק אינטגרלי מהחומרה שמאפשרת את התהליכים. לכן פריצת הדרך המשמעותית שבאה אחרי זו של אדלמן, היתה מכונה אוטונומית, שבנינו אודי שפירא ואני ב- 2001. אוסף מולקולות של DNA תפקד כתוכנה, אשר הנחתה אנזימים מסוימים (החומרה) לחתוך ולהדביק חלקים מ- DNA, שהיה הקלט. וחיתוך והדבקה אלה, היו למעשה פעולות חישוב. ה- DNA הסופי שהתקבל מהתהליך הזה, היה הפלט עם תשובת החישוב. המכונה הביולוגית תפקדה באופן עצמאי ללא כל התערבות אנושית.

התפתחות של חישוב מולקולרי עצמאי, טומנת בחובה פוטנציאל עצום בעולם הרפואה. התקווה איננה שהמחשב המולקולרי יהיה זריז יותר מזה האלקטרוני. אמנם מערכות מולקולריות עשויות לעבוד במקביל וכך, פוטנציאלית, להשיג כוח חישובי רב מאוד, אבל זו לא השאיפה האמיתית. אלקטרונים תמיד יהיו מהירים יותר מתנועה של מולקולות ומאירועים כימיים. היתרון טמון ביכולת של המחשב לתקשר עם מערכות ביולוגיות באופן ישיר. נניח שאני רוצה מערכת שמחשבת את ריכוז הסוכר או הכולסטרול בדם ואז, לפי התוצאה, לתת תרופה מסוימת. מחשב מולקולרי המושתל בגוף יוכל לא רק לחשב, אלא גם לגרום לכך שהפּלט בעצמו יהיה התרופה הנחוצה. באופן אידיאלי, מחשבים כאלה ישבו בתוך הגוף החי, יבצעו בקרה תמידית, וישחררו פלט שיתפקד כטיפול הנדרש, וכל זאת מבלי שהחולה ידע על כך. זה כמובן ייקח עוד זמן רב אבל ההתקדמות בתחום היא הגיונית ומבטיחה.

מהם המחקרים שמעסיקים אותך בתקופה זו?

כאמור, המערכת מ-2001 ביצעה חישוב על מקטע DNA: תוך כדי התהליכים הכימיים המקטע הלך והתקצר עד שהתקבלה התשובה הרצויה. אבל זו צורה מוגבלת של חישוב כי שרשרת התהליכים הכימיים משמידה את המידע שהיה אצור בקלט, כך שלא ניתן להשתמש בפלט לחישוב נוסף. במאמר שפרסמנו בחודשים האחרונים, הדגמנו מכונה מתוחכמת יותר, שיודעת לבצע רצף חישובים. לשם כך אנחנו משתמשים ב- DNA מעגלי (המקטע מחובר משני קצותיו), שהשינויים שמתבצעים בו אינם מקצרים אותו. פיתוח זה מאפשר לנו להשתמש בפלט מתהליך חישוב אחד, בתור קלט לחישוב הבא. באופן ספציפי, המכונה הביולוגית שבנינו מסוגלת לחלק מספר שלם בשלוש, בשיטת חילוק ארוך. כן, אותו חילוק ארוך שלמדנו בבית ספר יסודי, הכולל שרשרת של פעולות חשבוניות עד שמתקבלת התוצאה: מספר שלם עם שארית.

אבל תחכום המכונה החדשה אינו רק בשרשור הפעולות החישוביות, אלא גם באופן בו הן מוצגות. אחת התכונות המעניינות של DNA מעגלי, היא שאפשר להחדיר אותו לחיידק והוא ייטמע בו ויגרום לו להשתנות. זה גרם לנו לחשוב על הרעיון הבא: אם אפשר לייצר מקבילה ביוכימית למרכיבי המחשב החיוניים – קלט, פלט, חומרה ותוכנה – למה שלא נייצר מקבילה גם לצג המחשב באמצעות חיידקים? וכך אכן הצגנו את השארית של תוצאת החילוק. כידוע, שארית בחילוק בשלוש, עשויה להיות אחת מהאפשרויות הבאות: אפס (כלומר, אין שארית והתוצאה היא מספר שלם), אחת (כלומר, שליש, שנוסף למספר השלם) או שתיים (כלומר, שני שליש). את שלוש האפשרויות הללו ייצגנו בכך שקידדנו מראש ב-DNA עמידות לשלושה סוגי אנטיביוטיקה. לאחר תום החישוב, הפלט הוחדר לחיידקים שנזרקו לשלוש צלחות עם שלושת סוגי האנטיביוטיקה, וכל מה שהיינו צריכים לעשות כדי להבין מהי השארית, הוא להתבונן בצלחות ולראות באיזו מהן שרדו החיידקים.

כיצד אתה רואה את העתיד של תחום המחקר שלך?

ב- 2005 הקמתי עמותה בשם International Forum of Bio-Inspired Engineering (IFBIE) המקיימת כנסים, בהם מדענים מתחומים הנדסיים נפגשים עם מדענים ממדעי החיים ומחליפים מידע שמועיל לשני הצדדים. הסיבה להקמת העמותה הזו, היא שבכל תחומי ההנדסה אנחנו רואים יותר ויותר יישומים של עקרונות ממדעי החיים וגם להיפך, בביולוגיה מרבים להשתמש בעקרונות שפותחו בתחומים הנדסיים ובמדעי המחשב. IFBIE היא עמותה שהיא למעשה חלק ממגמה הולכת וגוברת של זרימת אינפורמציה בין ביולוגים למהנדסים, מגמה שתוביל לעוד גילויים ורעיונות נפלאים שקשה לחזות כיום.

את מה שיש למהנדסים ללמוד מתחומי הביולוגיה קל אולי יותר להבין, כיוון שהטבע מפעיל מערכות משוכללות שיש לנו הרבה מה ללמוד מהמנגנון שלהן. מחשב מולקולרי, הצפנת תמונות באמצעות DNA, גילוי תרופות וחיפוש חומרים מוליכים חדשים באמצעות תהליכי סלקציה שמבוססים על עקרונות האבולוציה – כל אלה ועוד, הם יישומים הנדסיים מקוריים שפועלים על פי עקרונות ביולוגיים. אבל גם הביולוגים מרוויחים משיתוף הפעולה הזה ויכולים להשתמש בכלים ובעקרונות הנדסיים. אחת הדוגמאות המעניינות שעולות בדעתי, היא מחקר שפרסמנו ב- 2009 על אפרוחי תרנגולות, שבו השתמשנו בטכניקה הלקוחה ממדעי המחשב כדי להבין בעיה בביולוגיה התפתחותית.

בין ביולוגים רבים היה פולמוס רב שנים, לגבי האופן שבו רקמות שריר מתפתחות מתאי גזע. זוהי שאלה חשובה משום שהיא רלוונטית לכל בעלי החיים: תאי הגזע הם אותם תאי גזע בין אם מדובר ביונקים, עופות, זוחלים או דגים. בתהליך היווצרות החיה ברחם או בביצה, נוצרים מספר חלבונים מיוחדים שנודדים במרחב רקמות העובר. המינון היחסי שלהם במקום מסוים בנקודת זמן מסוימת מכתיב אם תאי הגזע שבאותו מקום יהפכו לתאי שריר, לתאי עצם, תאי עצב וכו'. כל בעלי החיים בטבע מתחילים מאותה נקודה, אך השוני בא לידי ביטוי במינון האותות החלבוניים הללו, המופרשים מארבעה מקומות שונים בגוף העובר. ביולוגים התפתחותיים התווכחו לגבי התהליך הביוכימי בעוברי אפרוחים ולא הגיעו להסכמה, באילו תנאים בדיוק יהפכו תאי גזע לתאי שריר.

למרות שמדובר כאן במערכת ביולוגית מסובכת מאד, ראינו את התהליך כולו כמהלך קלאסי של קבלת החלטות. לכן, גילינו לתדהמתנו, רמי רשף (ביולוג מאוניברסיטת חיפה) ואני, כי למרות שקיימים כלים פשוטים במדעי המחשב שנועדו לנתח תהליכים של קבלת החלטות, אף אחד מהצדדים בוויכוח לא חשב ליישם כלים אלה בבעיה הביולוגית. אנחנו השתמשנו בלוגיקה מתמטית מסוימת כדי לבדוק את התנאים הגורמים להיווצרותם של תאי שריר. גילינו כי ב- 28 מתוך 81 תרחישים אפשריים, מתקיימת הפיכה של תאי גזע לתאי שריר. כך הצלחנו לראות את כל התמונה המורכבת הזאת מ"מעוף הציפור" ואף לנסח אותה באמצעות משוואה פשוטה. החלק המשעשע בסיפור היה המסקנה כי בוויכוח המדעי הלוהט הזה, הצדק היה עם כל הצדדים (ואפילו נוספו כמה תרחישים שאף אחד לא חשב עליהם). זה מזכיר קצת את האגדה ההודית, בה שישה עיוורים ממששים פיל ומתווכחים ביניהם מהו התיאור הנכון של החיה. כמובן שאף אחד מהם לא יכול היה לראות את התמונה הכללית ולכן מי שמישש את רגלו, הגדיר את הפיל כעמוד מסיבי. מי שמישש את חַטֵּי השנהב הגדירו כחפץ חלק וחד כחנית, מי שנגע באוזנו הציע תיאור של שטיח עבה, וכך הלאה. לפעמים, יש יתרונות לאימוץ שיטות ורעיונות מתחומים אחרים כדי לראות את התמונה הכוללת.

מהו ההסבר האלגנטי, העמוק או היפה ביותר בעיניך לתופעה כלשהי?

אפשר לומר כי רוב השינויים בעולם בכלל ובגופנו בפרט, ברמה הבסיסית ביותר, הם תהליכים כימיים-פיסיקליים: מולקולות שנפגשות ובאמצעות תגובה כימית, משנות ומשתנות בעצמן, ובכך נוצרות פונקציות חדשות. יש לנו, בני האדם, שלל מונחים כדי לתאר את התוצאה הפונקציונלית של השינויים הללו (בליה, התפתחות, המרה, הפיכה וכו'), אבל הכל הוא למעשה תוצאה של תגובות כימיות. כשאנחנו מכבסים ג'ינס, שרשרת של תגובות כימיות גורמות לו לשנות טקסטורה ולהיראות משופשף. כשאנחנו מגיעים לרמזור שמתחלף לאדום, שרשרת של תגובות כימיות – החל מקליטת האור במערכת הראיה, דרך משלוח פקודות דרך מערכת העצבים, ועד כווץ השרירים – מאפשרת לנו ללחוץ על דוושת הבלמים בזמן.

אבל כדי שתגובה כימית תתרחש, לא מספיקה התנגשות בין מולקולות. דרושה לשם כך גם השקעה של אנרגיה. בכל תהליך כימי ישנה נקודה מסוימת הנקראת "מצב מעבר", בה האנרגיה המושקעת במולקולה נמצאת בשיאה. אם נשווה את התגובה הכימית לדרך שאדם עובר במכוניתו בין שני עמקים, הנקודה הקשה ביותר במסע הזה היא הטיפוס אל פסגת ההר שביניהם. מעבר לפסגה, הכל נעשה קל יותר. ככל שפסגת ההר גבוהה יותר, יידרש זמן רב יותר להשלים את המסע. מצד שני, אילו היינו יכולים לעבור את ההר דרך מנהרה, היינו מסיימים את המסע במהירות רבה. מה שפותח בפנינו את המנהרה, זהו הקטליזטור (הזרז).

שם המשחק בכימיה, בביולוגיה ובכל תחום אחר בחיים, הוא קטליזה (זירוז). למרות שהתגובות הכימיות יכולות להתרחש גם ללא הזרז, הן עלולות להיות איטיות באופן בלתי נסבל. איננו רוצים לכבס ג'ינס מאה פעם עד שיקבל את המראה המשופשף, ואיננו רוצים להמתין כמה שנים עד שהמסר מהמוח יתורגם ללחיצה על דוושת הבלמים. אותם זרזים טבעיים בגוף, הידועים בשם אנזימים, יכולים להגביר את מהירותן של תגובות שונות פי מיליארד ואף מעבר לכך. האופן בו הטבע מצליח לזרז תגובות השונות, הוא כשלעצמו הסבר אלגנטי ליעילות של רוב התהליכים בגוף החי. אך הוא גם הרבה מעבר לזה, כי ככל שאנחנו מבינים את מנגנון הקטליזה לעומק, הוא מהווה השראה לפיתוחם של זרזים יעילים למטרות אחרות שהטבע כלל לא התכוון אליהם, פיתוח שתמיד היה משאת נפשם של הכימאים.

יש לנו סיבות רבות להבין באופן מדויק את אופן הפעולה של אותה מכונה מופלאה הקרויה אנזים. אם נצליח בכך, לא רק שנוכל לבנות בעצמנו זרזים חדשים לשימושים תעשייתיים שונים, אלא שנוכל גם ליצור תרופות חדשות למחלות שנגרמות על ידי אנזימים "רעים" המשבשים את פעולתו התקינה של הגוף (בבחינת הכר את האויב כדי לנצח במלחמה נגדו).

פיתוח נוסף, אחד המדהימים ביותר מהשנים האחרונות, מבוסס על כך שהצלחנו להבין לא רק את דרך פעולתם של האנזימים, אלא גם את עקרונות פעולתה של המערכת החיסונית שלנו. מדובר בתחום מדעי חדש, הנקרא נוגדנים קטליטיים. הנוגדן הוא סוג של מולקולת חלבון במערכת החיסון, מעין טיל מונחה קטלני, שנועד להתביית על פולשים זרים, להיצמד אליהם ולנטרלם. אבל מסתבר כי נוגדנים מסוגלים לבצע גם משימות אחרות לחלוטין. עד לא מזמן, התייחסנו למערכת החיסונית ככלי נשק מתוחכם ולא מעבר לכך אבל זו היתה נקודת הסתכלות צרה מדי. כי העניין הוא, שיש בגופנו כמאה מיליון סוגים שונים של מולקולות נוגדן. אין בטבע עוד ספרייה עצומה כל כך של מולקולות. האוסף הוא כה מגוון, עד שאפשר למצוא בו גם מולקולות המתפקדות כזרזים. וזה בהחלט עניין משמעותי, כי בטבע יש אולי 4,000 אנזימים, אבל מספר התגובות הכימיות הידועות לנו מגיע לכמה מיליונים. תאר לך שהיתה עומדת לרשותנו ספרייה עצומה שממנה היינו יכולים לשלוף מולקולות שיזרזו כל תהליך כימי שיעלה במוחנו, וזאת לשם יצירת תרופות חדשות, לשם פיתוח חומרים בתעשייה ועוד. השימוש בנוגדנים לשם כך, כלי התקיפה של מערכת החיסון, הוא מעין יישום יצירתי מאין כמוהו של הפסוק הנודע מספר ישעיהו: "וכתתו חרבותם לאתים, וחניתותיהם למזמרות".

הביצוע בפועל של המשימה הזאת איננו פשוט, ואין זה פלא שמדענים, אשר תרמו באופן בולט להתקדמות התחום, זכו בפרסי נובל ובפרסי וולף. אמנם הדרך לפיתוח אנזימים נוגדניים יעילים עדיין ארוכה, אבל הכיוון מבטיח מאד. ריצ'רד פיינמן, חתן פרס נובל בפיזיקה, כתב זמן קצר לפני מותו: "מה שאינני יכול ליצור בעצמי, אינני מבין". היפוכו של המשפט מתאר בדיוק את הסיפור של הנוגדנים הקטליטיים: הבנה עמוקה של הטבע מאפשרת לנו ליצור דברים מדהימים במקוריותם.

לגבי מה אתה אופטימי?

רוב התחזיות באמצעי התקשורת, לגבי עתידו של המין האנושי, הן פסימיות. מקור כל הבעיות שמאיימות על עצם קיומנו, הוא הגידול באוכלוסיית העולם, ועל כך אפשר להוסיף גם את השאיפה של כל בני האדם לעלות ברמת החיים ולא להישאר במקום או, חלילה, לסגת לאחור. משני אלה נגזרת שורה של בעיות קיומיות שביניהן ניתן למנות מחסור במזון ובמים, זיהום אוויר (עם השלכות בריאותיות וסביבתיות קשות), התדלדלות במשאבים, כגון נפט, גז וחומרי גלם אחרים (עם השלכות מרחיקות לכת על משק האנרגיה), ועוד.

הבעיות הן אמנם ממשיות, אך תחזיות "יום הדין" הן קישקוש חסר בסיס משני טעמים: ראשית, יכולתנו לחזות את העתיד קרובה לאפס. שנית, יש לזכור כי הידע האנושי מוכפל מדי שנה וחצי, בעוד שאוכלוסיית העולם מכפילה את עצמה רק כל חמישים שנה (וישנם סימנים כי גם הקצב הזה הולך ודועך). עד היום, איש לא חזה את מרבית התגליות המדעיות, ולאף אחד אין מושג כיצד ייראה העולם בעוד 20 שנה, ואפילו בעוד 10 שנים. זה נכון שכיום, על סמך הידע המדעי והטכנולוגי של ימינו, אין לנו פתרונות משביעי רצון לבעיות הגדולות, אבל זאת עדיין לא סיבה להיות פסימיים. הדמיון, הסקרנות והתעוזה האנושית מקדמים את המדע באופן שאיש איננו יכול לחזות ובמהירות העולה עשרות מונים על קצב ההתרבות של בני האדם ובעיותיהם. כפי שההיסטוריה הוכיחה עד היום, הבעיות תפתרנה על ידי טכנולוגיות עתידיות, שעדיין אין לנו שמץ של מושג לגביהן.