מכת שינה

אחת המשרות הראשונות שלי הייתה כתצפיתן אריות. יש משימות שאדם הסובל מנרקולפסיה ומעולם לא קיבל טיפול אינו אמור לקחת על עצמו, וזאת כנראה אחת מהן. הייתי אז בן עשרים ושתיים, וזמן קצר לפני כן התחלתי תואר מתקדם בזואולוגיה שבמסגרתו חקרתי סוריקטות במדבר קלהארי בדרום אפריקה. עבדנו בזוגות: אחד מאתנו צעד עם הסוריקטות ברגל, והאחר נשאר בג'יפ וסרק את האופק בחיפוש אחר סימנים לבואם של הטורפים המסוכנים. פעמים רבות התעוררתי עם טביעת הגה על המצח והבנתי שהסוריקטות – ועמיתי למחקר – התרחקו ונעלמו מהעין. במקרים האלה התחלתי לחפש סימני חיים, וכשהבהלה התעצמה עברתי לחפש סימני מוות. את הסיפור הזה אני יכול לספר עכשיו רק מפני שאף אחד לא נטרף.

התעוררות לאחר שינה: לביאה במדבר קלהארי, דרום אפריקה. תצלום: מייק סיליירס

בין תסמיניה הנוספים של הנרקולפסיה: חלומות הזויים, שיתוק בשינה, הזיות מפחידות ולמרבה האירוניה גם שינה לא סדירה בלילה

לא תמיד הייתי ככה. בעשרים השנה הראשונות לחיי הייתה לי מערכת יחסים בריאה עם שינה. אבל זמן קצר לאחר יום הולדתי העשרים ואחד הופיעו אצלי תסמיני נרקולפסיה, הפרעה נדירה אך לא מספיק נדירה: לפי ההערכות סובלים ממנה אחד מכל 2,500 איש. אם יש דבר אחד שרוב האנשים יודעים לגבי נרקולפסיה, זה שהמחלה גורמת להתקפי שינה תכופים ובלתי נשלטים. וזה נכון, אבל להפרעה הזאת יש השלכות חמורות הרבה יותר. לעתים קרובות היא מלווה בקטפְּלקסיה, מצב שבו התעוררות של רגש עז גורמת לאובדן פתאומי של טונוס השריר, שבעקבותיו החולה מתמוטט כמו בובת סמרטוטים. בין תסמיניה הנוספים של ההפרעה: חלומות הזויים, שיתוק בשינה, הזיות מפחידות ולמרבה האירוניה גם שינה לא סדירה בלילה. לנרקולפסיה אין תרופה. בינתיים.

בקלהארי, אז ב-1995, התסמינים האלה היו חדשים מבחינתי. לא הפנמתי עדיין את המחיר הבלתי נתפש שהמאבק האינסופי (וחסר התוחלת) נגד השינה יגבה ממני מבחינה מנטלית, גופנית ונפשית. לא הייתי לבדי במצוקתי. רופאי משפחה מעטים בלבד שמעו על ההפרעה, ומעטים אף פחות פגשו פנים אל פנים מטופלים הסובלים ממנה. היו נוירולוגים שידעו מה לחפש, אבל היו גם רבים שלא. אפילו מומחי שינה לא ידעו להסביר למה ההפרעה הזאת מופיעה פתאום, ומדוע אצל רוב הסובלים ממנה היא מתפרצת בסביבות גיל חמש עשרה.

הרבה דברים השתנו בעשרים השנה שחלפו מאז. כיום יש ראיות רבות המעידות על כך שהגורם השכיח ביותר לנרקולפסיה הוא מתקפה אוטואימונית המתרחשת כי המערכת החיסונית של הגוף שוגה באופן הטיפול בדלקת של דרכי הנשימה העליונות ומחסלת בטעות את 30,000 הנוירונים הנמצאים במרכז המוח.

אולי תחשבו שזה לא אמור להיות נורא כל כך, הרי במוח יש יותר ממאה מיליארד תאים. אבל הנוירונים המחוסלים אינם תאים רגילים. הם נמצאים בהיפותלמוס, מבנה-מוחי קטן אך חשוב להפליא שהתפתח בשלב מוקדם בתהליך האבולוציוני ומשתתף בוויסות רבים מהתפקודים הבסיסיים בגוף, ובהם המעבר היומיומי בין ערות לשינה. התאים המדוברים הם גם היחידים במוח שמחוללים התבטאות גנטית של האוֹרֶקְסינים (orexins, הידועים גם כ"היפוקרטינים"). האורקסינים הם צמד פפטידים – כלומר שרשראות קצרות של חומצות אמינו – שלא היו מוכרים כלל ב-1995, כשאובחנתי.

סיפור גילויָם, שראשיתו בשנות השבעים, הוא סיפור מבריק הכולל מקריות ומזל, דמיון וראיית הנולד, יריבות ונטילת סיכונים, ואם לא די בכך יש בו גם מושבה של דוברמנים נרקולפטים. למעשה, ייתכן כי מדובר בהמחשה מושלמת לאופן שבו המדע פועל.

אף על פי שיש תרופות המסוגלות לשכך את התסמינים הקשים ביותר של נרקולפסיה, אף אחת מהן אינה מתקרבת אפילו לתיקון את הנזק התשתיתי שנגרם למוח

אבל אף על פי שיש תרופות המסוגלות לשכך את התסמינים הקשים ביותר של נרקולפסיה, אף אחת מהן אינה מתקרבת אפילו לתיקון את הנזק התשתיתי שנגרם למוח. מדהים שהיעדרם של שני כימיקלים מוביל למקבץ מתמיה כזה של תסמינים. התשובה לבעיותיי נראית פשוטה – אני רק צריך שיחזירו את האורקסינים (או משהו דומה) לתוך המוח שלי. אז למה אני עדיין מחכה?

"נרקולפסיה 3", תצלום: Joanna Skrzypczak

*

באפריל 1972, פודלית מסוג "טוי" המליטה שֶגֶר של ארבעה גורים. משפחות נלהבות אימצו במהרה את הכלכלבים, אבל אחת מהם, גורה כסופה-אפורה בשם מוניק, החלה עד מהרה לסבול מ"התקפי נפילה", כפי שבעליה הגדירו זאת, בכל פעם שהיא ניסתה לשחק. ה"נפילות" האלה לא נראו כמו שינה, אלא כמו שיתוק חלקי: רגליה האחוריות היו נחלשות, ישבנה צונח לרצפה ועיניה מזדגגות. במקרים אחרים, בעיקר כשהם האכילו אותה, מוניק הייתה סובלת מ"התקף נפילה" מלא.

כשהווטרינרים באוניברסיטת ססקצ'ואן שבקנדה בדקו את מוניק, הם חשדו שאלה התקפי קטפלקסיה, ולכן הבינו שאולי מדובר במקרה של נרקולפסיה בשילוב עם קטפלקסיה. רצה הגורל ומוניק אובחנה באותו זמן שבו הגיעה פנייה משונה מוויליאם דֶמֶנְט (Dement), מומחה שינה מאוניברסיטת סטנפורד בקליפורניה. הוא חיפש כלבים נרקולפטים. הווטרינרים מססקצ'ואן כתבו לו מיד בחזרה. הם שכנעו את בעליה של מוניק לוותר עליה, וכעת כל שנותר הוא למצוא דרך להוביל אותה לקליפורניה.

נפגשתי עם דמנט, בן 89 כיום, כדי לשמוע מה הוא זוכר מהתקופה ההיא. הוא יצא לגמלאות לפני מספר שנים, אבל עדיין מתגורר בשכונה ירוקה בפאתי הקמפוס של אוניברסיטת סטנפורד. המשרד שלו הוא מבנה גדול המחובר לביתו, ומזכיר במידת מה צריף של הצופים.

הקירות מחופים בעץ ומכוסים בפוסטרים, תצלומים ומזכרות שונות שצבר לאורך קריירה מהוללת בתחום רפואת השינה. השולחן של דמנט הוא דוגמה ומופת לסדר שבבלגן. בין כל הדברים המושלכים על שולחנו יש גם רובה מים. אני שואל אותו למה. "בזה משתמשים כשסטודנטים נרדמים בשיעור", הוא מסביר. הוא נהג להשתמש ברובה המים הזה בסדרת הרצאות פופולרית ביותר בנושא שינה וחלומות שהוא השיק בתחילת שנות השבעים.

ב-1973 פנה דמנט לחברת התעופה Western Airlines כדי לברר אם הם יוכלו להטיס את מוניק מססקצ'ואן לסן פרנסיסקו. הייתה להם מדיניות ברורה האוסרת על הובלת כלבים חולים. "זה לא כלב חולה. זה כלב עם חריגה במוח", אמר להם דמנט. "זה בעל חיים שישמש למחקר של מחלה חשובה". בסופו של דבר, עם קצת שתדלנות פוליטית, הצליח דמנט לשכנע את החברה לעזור. וברגע שמוניק הגיעה לסן פרנסיסקו היא הפכה לסוג של סֶלב.

"למוניק יש סיכוי גבוה מאוד להתמוטט כשהיא אוכלת משהו שהיא אוהבת מאוד, או כשהיא מריחה פרח חדש בחוץ, או כשהיא מתרוצצת ומשחקת", אמר מריל מיטלר (Mitler), עמיתו של דמנט, ל-Associated Press בריאיון לכתבה שהתפרסמה בעשרות עיתונים ברחבי ארצות הברית. "אנחנו מקווים לזהות את המקום המדויק במוח שבו מתרחשת הדיספונקציה שגורמת לנרקולפסיה", אמר מיטלר לעיתונים זמן קצר אחרי הגעתה של מוניק לסטנפורד. "זה יכול להיות הצעד הראשון בדרך לפיתוח תרופה".

גם הוא עלול לסבול מנרקולפסיה: כלב דוברמן. תצלום: טים ג'ונסון

כיום, מיטלר הוא מומחה לרפואה משפטית בעיר וושינגטון, המתמחה במקרים משפטיים שמקורם בתאונות הקשורות לעייפות. אני שואל אותו אם סיפור גילויה של הנרקולפסיה באמת היה טוב כמו שהוא נשמע. "במילה אחת, 'כן'", הוא אומר. "בשנות השבעים אפילו לא ידענו מה אנחנו עדיין לא יודעים על נרקולפסיה". אף אחד לא היה יכול לצפות עד כמה המחקר שייעשה במוניק ובכלבים נוספים יהיה מועיל. בשלב ההוא, מודה מיטלר, התוכנית הייתה רק להשתמש בחיות כדי לבדוק תרופות חדשות שעשויות לשפר את הטיפול בתסמינים ולבצע נתיחות במקרים שבהם יתחוללו שינויים מבניים ברורים במוח.

השמועה החלה להתפשט, ועד מהרה הגיעו אל דמנט ומיטלר מספר כלבים נרקולפטיים שהצטרפו אל מוניק, בהם צ'יוואווה מעורב בטרייר, גריפון, מלמוט, לברדורים ודוברמנים. מכיוון שנדמה היה כי ישנם גזעים שבהם הנרקולפסיה נפוצה הרבה יותר מאשר באחרים, החוקרים הבינו שאולי יש בסיס גנטי להפרעה. ואז התרחשה פריצת הדרך: שֶגֶר של שבעה גורי דוברמנים שכולם סבלו מנרקולפסיה וקטפלקסיה. "תוך עשרים וארבע שעות פחות או יותר ראינו את כל הגורים בשגר מתמוטטים", אומר מיטלר. "היינו קבוצת חוקרים לא קטנה בסטנפורד, וכולם היו בהלם מוחלט".

התברר שאצל לברדורים ודוברמנים ההפרעה עוברת בתורשה. דמנט קיבל את ההחלטה להתמקד בדוברמנים: עד סוף שנות השבעים כבר הייתה תחת להקה גדולה, והוא גילה שהנרקולפסיה בדוברמנים נגרמת על-ידי העברה של גן רצסיבי אחד. בשנות השמונים חלה בשיטות הניתוח הגנטי התקדמות ששכנעה את החוקרים שאולי הגיע הזמן לנסות למצוא את הגן הדוברמני הפגום.

*

מעולם לא הצלחתי לשחזר את מכלול הגורמים שהובילו להתפרצות הנרקולפסיה שלי, אבל הקרקע הוכשרה ברגע שבו הוריי יצרו אותי ב-1972, בסביבות אותו זמן שבו נולדה מוניק בססקצ'ואן. אני, בצורתי החד-תאית, ירשתי גרסה מסוימת של גן מסוים (HLA-DQB1*0602) המשתייך למערך גנטי שעוזר למערכת החיסון להבחין בין חבר לאויב. הגן HLA-DQB1*0602  נפוץ למדי – בערך אחד מכל ארבעה אירופאים נושא אותו – אבל הוא בעל תפקיד מכריע ברוב מקרי הנרקולפסיה ומצוי ב-98 אחוז מכלל האוכלוסייה הסובלת מנרקולפסיה וקטפלקסיה.

בנוסף לרקע הגנטי הזה, ייתכן שהיה שם גם עניין של תזמון בעייתי. בקרב אנשים עם נרקולפסיה יש אחוז גבוה מהממוצע (בפער קטן אך משמעותי) שנולדו במרץ, כמוני. גם בהפרעות אוטואימוניות אחרות ניכרת השפעה כזו של מועד הלידה, וסביר להניח שההסבר לכך הוא זיהום עונתי המתרחש ברגע מסוים בתהליך ההתפתחות של העובר. נדמה שלילידי מרץ יש סיכוי מעט גבוה מהממוצע לפתח נרקולפסיה.

אמנם יכול להיות שהושפעתי גם מזיהומים אחרים בילדותי, מתנודות הורמונליות ומלחץ רגשי, אבל הפתוגן העיקרי שאחראי למצבי תקף אותי ככל הנראה בסוף 1993 – אולי נגיף שפעת, או סטרפטוקוקוס. הפתוגן הזה הוא שהביא אותי מעבר לנקודת המפנה האוטואימונית והוביל להתפרקות מהירה של מערכת האורקסינים שלי. בקיצור, רוב מקרי הנרקולפסיה נובעים כנראה מצירוף אומלל של אירועים ונסיבות היוצר תמונה אימונולוגית ייחודית.

"הנרקולפטי הקטן שלנו", תצלום: Margaret in Minnesota

חוויתי מקרים שבהם רגשות עזים גרמו לי לקצר נוירולוגי בגזע המוח שהוביל לקריסת השרירים

בסביבות אותו זמן עמד פרויקט הדוברמנים של סטנפורד לחשוף את הבסיס הגנטי לנרקולפסיה בגזע זה של כלבים. האיש שהיה אמון על איתור המוטציה האחראית לנרקולפסיה הוא עמנואל מיניוֹ (Mignot), שהחליף את דמנט כמנהל מרכז סטנפורד למדעי השינה ורפואת השינה. אנחנו נפגשים במשרדו בקמפוס, ואלינו מצטרף ווטסון, צ'יוואווה נרקולפטי שהוא אימץ לפני שנים אחדות. "זה גזע מטופש כל כך", אמר לאחר שכיסה את אוזניו של ווטסון פן תצילנה, ואחר כך הניח אותו על הרצפה. "לא כלב שהייתי בוחר בעצמי".

בתחילה ווטסון מביט בי בחשדנות, שומר על מרחק ונוהם. כשאני מתכופף כדי להביט בו בגובה העיניים, הוא נובח וקופץ לעברי, ושוב מתרחק ממני, ובאופן כללי מעמיד פנים שהוא כלבלב די קשוח. אני מזדהה איתו, למרות התהום האדירה שפעורה בין המין שלו למין שלי. אני יודע איך ישנוניות מופרזת בשעות היום משפיעה עליך. אני מכיר את תופעת הקטפלקסיה על בשרי, וחוויתי מקרים שבהם רגשות עזים גרמו לי לקצר נוירולוגי בגזע המוח שהוביל לקריסת השרירים (בדיוק כפי שקורה בשנת REM, השלב בשינה שבו רוב החלומות מתרחשים). אני שואל את עצמי אם גם ווטסון נתקף באימה גמורה בזמן שהוא חווה שיתוק שינה, ואם גם הוא סובל מההזיות העל-טבעיות שנלוות לכך לעתים תכופות.

בזמן שהוא מביט בי עפעפיו נסגרים ונפתחים. אני מזהה את הקהות הזאת. הוא פונה ממני, ניגש בצעדים זהירים למיטה שלו ומתחפר בה למשך שאר הריאיון.

בשנות השמונים, הניסיון לאתר את הגן שאחראי לנרקולפסיה בכלבים נחשב שאפתני להחריד. קשה מאוד לגדל דוברמנים נרקולפטים, הרבה יותר משנדמה, כיוון שהם נוטים להתמוטט באמצע ההזדווגות – הריגוש הקטפלקטי משתק אותם באופן זמני (זוהי "אורגזמולפסיה" שעלולה לקרות גם לבני אדם). מעבר למכשול המעשי הזה, היה גם הקושי שבאיתור גן בעל רצף לא ידוע, בתוך גנום שאיש לא הכיר בזמנו. "רוב האנשים אמרו שאני משוגע", מספר מיניו. במובן מסוים, הם צדקו, כי נדרשו לו יותר מעשור, מאות כלבים ויותר ממיליון דולר כדי להצליח בכך. ולא זאת בלבד, אלא שחוקרים אחרים כמעט הקדימו אותו לקו הסיום.

בינואר 1998, אחרי למעלה מעשור של עבודת מיפוי דקדקנית, בשעה שהצוות של מיניו הלך והתקרב למציאת הגן, חוקר מוח צעיר בשם לואיס דה לסֶיאה (de Lecea) ממכון המחקר סקריפס בסן דייגו פרסם יחד עם עמיתיו מאמר המתאר שני פפטידים מוחיים חדשים. הם קראו להם "היפוקרטינים" – צירוף של היפותלמוס (שם הם נמצאים) וסקרטינים (הורמונים מהמעי בעלי מבנה דומה). נראה היה שמדובר בשליחים כימיים הפועלים באופן בלעדי בתוך המוח.

שבועות ספורים לאחר מכן, צוות בראשותו של מסאשי ינאגיסאווה (Yanagisawa) מאוניברסיטת טקסס תיאר, בלי שום קשר לצוות של דה לסיאה, את אותם פפטידים בדיוק, אף שהוא כינה אותם בשם "אורקסינים", והוסיף גם תיאור של מבנה הקולטנים שלהם. הצוות של ינאגיסאווה שיער שהאינטראקציה של החלבונים האלה עם הקולטנים שלהם עשויה להיות קשורה לוויסות של התנהגויות אכילה. "לא חשבנו בכלל בכיוון של שינה", מודה ינאגיסאווה, המשמש כיום כמנהל המכון הבינלאומי לרפואת שינה אינטגרטיבית באוניברסיטת צוּקוּבּה ביפן.

ובינתיים בסטנפורד שמע מיניו על שני המאמרים האלה, אך לא הייתה לו סיבה לחשוב שהערוץ המחקרי החדש הזה קשור באיזשהו אופן לנרקולפסיה או לשינה. אבל לקראת אמצע 1999 הוא וחברי הצוות שלו הבינו שהמוטציה הרצסיבית של הנרקולפסיה מתרחשת באחד משני גנים. הביטוי של אחד הגנים היה  בעורלה. "הוא לא נראה כמו מועמד להיות הגן המשפיע על נרקולפסיה", אומר מיניו. הם הימרו על הגן האחר, המקודד לאחד משני קולטני האורקסין. כשהגיעה לאוזניו השמועה שינאגיסאווה הִנדס עכבר ללא אורקסינים שישן בצורה אופיינית לנרקולפסיה, הוא ידע שהמרוץ בעיצומו.

תוך שבועות ספורים הגיש הצוות של מיניו מאמר לכתב העת Cell, ובו נחשף פגם בגן המקודד לאחד מקולטני האורקסין. "התוצאה הזאת מלמדת שהיפוקרטינים [אורקסינים] הם מוליכים עצביים בעלי תפקיד מרכזי בוויסות שינה, ופותחת בפנינו גישות פוטנציאליות חדשות לטיפול באנשים הסובלים מנרקולפסיה", הם כתבו. קלוּאה – דוברמן משֶגֶר שכל הגורים בו נקראו על-שם משקאות אלכוהוליים – הופיע בשער אותו גיליון. שבועיים לאחר מכן, בגיליון נוסף של Cell, התווספו לממצא זה הראיות מהניסויים של ינאגיסאווה ועמיתיו.

"אני סובל מנרקולפסיה, ומרגיש אותה תוקפת", תצלום: קלייטון סקוט

*

במצב תקין, שליח כימי וקולטן פועלים כמו מפתח ומנעול. המפתח (השליח) נכנס למנעול (הקולטן) ופותח דלת (גורם לשינוי בתא המטרה). בדוברמנים של מיניו, מוטציה משמעותית חסמה את המנעול שבקולטן האורקסין, ולכן האורקסין אינו מסוגל להשפיע על הגוף.

בין שהמנעול מקולקל, כמו בדוברמנים, ובין שהמפתחות חסרים, כמו בעכברים של ינאגיסאווה, התוצאה זהה. הדלת אינה נפתחת. מערכת האורקסין מקולקלת. בבני אדם יש דרכים רבות שבהן המערכת הזאת עלולה להתקלקל. במקרים אחדים הגורם הוא גידול במוח או פגיעת ראש, אבל ברוב המקרים, נרקולפסיה נובעת משורה של אירועים מצערים כמו אלה שתיארתי.

הנוירונים של האורקסין חשובים מאוד, ולא רק בשביל אנשים כמוני שאיבדו אותם. אנו יודעים זאת כי הם נמצאים בכל הסוגים העיקריים של בעלי החוליות. כשדה לסיאה כתב על האורקסינים לראשונה ב-1998, הוא היה באמצע שנות העשרים לחייו, ורק זמן קצר לפני כן עבר מברצלונה לסן דייגו. ב-2006 הוא עבר מסן דייגו לסטנפורד כדי להיות קרוב יותר למוקד העיסוק בתחום השינה. "בכנות, חשבתי שעד עכשיו כבר נבין הרבה יותר טוב את המערכת הזאת", אמר.

ובכל זאת למדנו לא מעט, בעיקר הודות לאופטוגנטיקה, טכניקה אשר דה לסיאה היה ממשתמשיה הראשונים: באמצעות השילוב בין נגיף, קַדָם וגֶן המצויים באצות כחוליות, אפשר להפוך אוכלוסייה מסוימת של נוירונים לרגישה לאור.

כדי להציג בפניי את מעשה הקוסמוּת הזה, דה לסיאה מציג סרטון על המחשב הנייד שלו. בסרטון רואים עכבר בתוך כלוב. העכבר הונדס כך שנוירוני האורקסין שלו "יירו" בתגובה לאור, ויש סיב אופטי דקיק שמחובר היישר לתוך המוח שלו. "העכבר ישן", הוא אומר. בראש המסך רצים גלי פעילות חשמלית המאפיינים שינה עמוקה. הסיב האופטי מהבהב לפתע באור כחלחל למשך עשר שניות בדיוק. נוירוני האורקסין הרגישים לאור משחררים את הנוירו-פפטידים שלהם, ולפתע העכבר מתעורר. כשהאור כבה, הוא נרדם בן רגע.

קשה לחשוב על הדגמה מרשימה יותר לכוחם של האורקסינים. באופן בלתי צפוי אני מרגיש שדמעות מתחילות לעלות בעיניי, ולשבריר שנייה אני כמעט מקנא בעכבר שבסרטון.

באמצעות אופטוגנטיקה ושיטות אחרות הצליח דה לסיאה להראות שלאורקסינים יש השפעה ברורה על רשתות נוירולוגיות חשובות רבות. במצבים מסוימים הם פועלים כמו מוליכים עצביים – הם מקשרים בין נוירונים במטרה להפעיל תאי מטרה המשחררים כימיקל בשם נוֹראֶפּינֶפְרין ברחבי קליפת המוח.

במצבים אחרים האורקסינים פועלים כמו הורמונים ומגיעים גם לנקודות מרוחקות יותר במוח. כך האורקסינים משפיעים על כימיקלים נוספים במוח, בהם דופמין (שהוא בעל תפקיד מרכזי בתהליך הגמול, בתכנון ובמוטיבציה), סרוטונין (המשפיע על מצבי רוח וכן על דיכאון) והיסטמין (המשמש כאיתות אזהרה חשוב בגופנו).

"ברוב הרשתות הנוירולוגיות האחרות יש שכבות אבטחה מרובות ומקבילות", אומר דה לסיאה. לכן, אם דבר מה אינו מתפקד כהלכה, יש מערכות שיכולות להתערב ולפצות על הליקוי. אבל נראה שלאורקסינים אין גיבוי מספק, אם בכלל. לכן מניפולציה של מערכת האורקסינים גורמת לתגובה ברורה וחותכת שלחוקרים נוח לעבוד איתה. "זה מודל נהדר להבנת רשתות נוירולוגיות באופן כללי", אומר דה לסיאה.

כל מה שלמדנו על אורקסינים יכול לעזור להסביר למה אובדן של עשרות אלפי תאים בלבד גורם להפרעה קשה ומרובת-תסמינים כמו נרקולפסיה, הפוגעת במחזורי הערות והשינה, בחום הגוף, בחילוף החומרים, בתזונה, במוטיבציה ובמצב הרוח. החלבונים האלה פותחים בפנינו צוהר ייחודי לאופן פעולתו של המוח האנושי.

מסיבות אלה, סיפורם של האורקסינים נשמע כמו סיפור קלאסי של גילוי מדעי בסגנון הסליל הכפול – מין המחשה מושלמת לעבודה מדעית: יש מסתורין (נרקולפסיה), התרחשות ראשונית (מוניק), חזון (דמנט), שאפתנות (מיניו), פיתוחים טכנולוגיים (גנטיקה), בעלי חיים פוטוגניים (דוברמנים), מרוץ (עם ינאגיסאווה), זה נראה כמו מדע (אופטוגנטיקה), ואפילו יש תכלית נעלה (שינה והמוח).

נתונים כאלה יכולים להפוך אירועים מדעיים שגרתיים לסיפור תרבותי מרתק, אומר סטיבן קספר (Casper), היסטוריון של נוירולוגיה מאוניברסיטת קלרקסון בניו יורק. "יש פה כל המרכיבים למשהו שפיזיולוגים ונוירולוגים בתחילת המאה העשרים חיפשו, לדעתי, וקיוו למצוא. משהו שישלב בין תורשה, ביוכימיה, ביופיזיקה, נוירולוגיה ופסיכולוגיה".

אבל קספר מוסיף שבמחקר הביורפואי יש דפוס: הפרעות נישתיות מובילות לערוצי מחקר מבטיחים שלעולם אינם עוזרים למטופלים בפועל. עדיין חסר משהו בסיפור הנרקולפסיה, הוא אומר, "סיפור טוב צריך סוף טוב".

שינה טובה ורגועה. תצלום: אינסה אחמדובה

*

אנחנו עדיין מחכים לסוף הטוב הזה. גם אם אצליח לשים את הידיים על מנה של אורקסין-A או אורקסין-B, איך אכניס אותה למוח שלי? אם אבלע אותה בתמיסה, האנזימים שבקיבה שלי יחסלו אותה במהירות ויקטפו ממנה את חומצות האמינו כמו חרוזים משרשרת. אם יזריקו אותה לשרירים שלי או לזרם הדם, כמות מעטה מדי תחצה את מחסום הדם-מוח. יש מי שערך ניסויים בהחדרה דרך האף, מתוך מחשבה ש"הסנפת" אורקסינים תבריח את חלקם לתוך ההיפותלמוס דרך עצב הריח, אבל עד כה ההשקעה המחקרית בגישה הזאת הייתה מעטה יחסית.

אין משמעות הדבר שתעשיית התרופות התעלמה מהערוץ המחקרי שנפתח עם גילוי האורקסינים. להיפך. חמש עשרה שנה בלבד לאחר פרסום המאמר של מיניו ועמיתיו ב-Cell, חברת מֶרְק קיבלה אישור ממנהל המזון והתרופות האמריקאי לשווק את התרופה suvorexant (או בֶּלסוֹמְרה,  Belsomra, בשמה המסחרי), מולקולה קטנה המסוגלת לחצות את מחסום הדם-מוח ולחסום את קולטני האורקסין.

תרופה שמעודדת ישנוניות אינה מה שרוב האנשים הסובלים מנרקולפסיה מייחלים לו. בלסומרה מונעת מהאורקסינים להיקשר לקולטנים שלהם וכך יוצרת, למעשה, מקרה קשה של נרקולפסיה, כשהמטרה היא ש"הערפל" יתחיל להתפוגג עד הבוקר.

רוב כדורי שינה המשמשים לטיפול בנדודי שינה כרוניים מדכאים את מערכת העצבים המרכזית כולה, אומר פול קולמן (Coleman), כימאי תרופות שעובד במעבדות מֶרְק בווסט פוינט, פילדלפיה. היה לו תפקיד מכריע בפיתוח בלסומרה. "מה שמלהיב בבלסומרה הוא שמדובר בתרופה ייעודית לחסימת ערוּת, ולכן היא אינה משפיעה על המערכות ששולטות בשיווי המשקל, בזיכרון ובקוגניציה".

במהלך הקריירה שלו פיתח קולמן תרופות למגוון זיהומים, מחלות והפרעות, אבל העיסוק במערכת האורקסין הוא ייחודי. "הנרקולפסיה נתנה לנו קצה חוט שיכולנו למשוך כדי לפרום את מערכות הערות והשינה ולחשוף את היסודות שלה", אומר קולמן.

"ערות היא תהליך די מרכזי בשביל כולנו, בין שאנחנו בריאים ובין שיש לנו נרקולפסיה או נדודי שינה. זה הדבר המלהיב ביותר שעבדתי עליו". ויכול להיות שטווח היישומים של בלסומרה יהיה רחב הרבה יותר מאשר הטיפול בנרקולפסיה: מחקרים קליניים מנסים לבחון את הפוטנציאל שלה לעזור לעובדים במשמרות לישון במהלך היום, לשפר את איכות שנתם של חולי אלצהיימר, לסייע לאנשים הסובלים מפוסט-טראומה, לשפר את הטיפול בהתמכרות בסמים ולהקל את חומרתה של הפרעת חרדה.

אני שמח מאוד על ההתפתחויות האלה, אבל מיליוני חולי הנרקולפסיה עדיין מחכים לתרופה שתעורר את מערכת האורקסינים במוח במקום להשתיק אותה.

מי שקיבל על עצמו את המשימה הזאת הוא מסאשי ינאגיסאווה, שלפני עשרים שנה התחרה מול מיניו במרוץ למציאת הקשר בין אורקסינים לנרקולפסיה. אבל תכנון וסנתוז של תרכובת שתוכל לשרוד את מערכת העיכול בשלמותה, שתהיה מסוגלת למצוא את דרכה מהדם אל המוח, ושתהיה בעלת התצורה הנדרשת כדי להפעיל את אחד קולטני האורקסין או שניהם – הרי זה "אתגר גדול מאוד", הוא אומר, גדול "הרבה יותר" מהאתגר הכרוך במציאת תרכובת שמשבשת את פעולת הקולטנים, כמו בלסומרה.

השנה פרסמו ינאגיסאווה ועמיתיו נתונים בנוגע לתרכובת המבטיחה ביותר נכון לעכשיו: מולקולה קטנה בשם YNT-185. כשהחוקרים הזריקו את המולקולה הזאת לעכברים נרקולפטים, היא שיפרה משמעותית את מצבם מבחינת ערוּת וקטלפקסיה והפחיתה את משך שנת ה-REM, שבה מתרחשים רוב החלומות (ריבוי שנת REM הוא אחד ממאפייני הנרקולפסיה). לפי ינאגיסאווה, זוהי "הוכחת היתכנות". הזיקה של YNT-185 (כלומר עוצמת הקשר בינה לבין קולטן האורקסין) אינה חזקה מספיק כדי להצדיק ניסוי קליני, אבל בינתיים הצוות של ינאגיסאווה הספיק למצוא מספר מועמדות נוספות. "הטובה ביותר חזקה כמעט פי אלף מ-YNT-185", הוא אומר.

אף שתסמיני הנרקולפסיה משתנים מאדם לאדם, לעתים במידה רבה, הפתולוגיה היסודית – היעדר אורקסינים – זהה. "אם תרכובת עוזרת לאדם אחד, היא תעזור לכל המטופלים", הוא אומר. "במובן זה, הניסוי הקליני יהיה פשוט הרבה יותר מאשר הניסויים הקליניים שנערכים בתרופות לחלק גדול מההפרעות האחרות".

כיוון מחקרי עתידני אף יותר קשור לתאי גזע. סרג'יוּ פּשְׁקה (Paşca) יושב במשרד הצמוד למשרדו של מיניו בסטנפורד, וב-2015 הוא ועמיתיו פיתחו דרך לקחת תאי גזע "פלוריפוטנטיים" (induced pluripotent stem cells) שנוצרו מתאי עור, ולתת להם ייעוד חדש כתאי מוח. "אפשר להשתמש במערכת הזאת כדי לייצר אזורי מוח שונים ולהרכיב אותם, כמו במשחק לגו, כדי לבנות מעגלים עצביים בצלוחית", הוא אומר.

לאחרונה פיתחה המעבדה שלו שיטות שיאפשרו להם לעשות משהו דומה עבור נרקולפטים: לקחת תא עור ולהפוך אותו בסופו של דבר לנוירון אורקסין תפקודי לחלוטין. בתיאוריה אפשר להשתיל את התא הזה במוחם של נרקולפטים ולהחזיר להם חלק מהתפקוד שאבד להם. אבל אין להתייחס לכך בקלות ראש, כיוון שיש כל מיני בעיות אפשריות: סביר להניח שהתאים עצמם לא יהיו זהים לתאי אורקסין; החדרת מחט למוח היא פעולה מסוכנת; ותמיד יש אפשרות שמערכת החיסון תצא למתקפה נוספת על התאים המושתלים.

"במיטה" (1893), אנרי דה טולוז-לוטרק, מוזיאון אורסיי, פריס. תצלום: ויקימדיה

אז האם באמת יהיה סוף טוב לסיפור האורקסינים? סטיבן קספר אומר שתמיד קשה מאוד ויקר מאוד לקחת מחקר בסיסי ולתרגם אותו לניסויים קליניים. עלותה של התרופה הטובה ביותר שיש כיום לנרקולפסיה – sodium oxybate – גבוהה מאוד, והתרופה אינה זמינה לכל אדם הזקוק לה, אף על פי שהיא עשויה לחולל שינוי לטובה בחייהם של רבים.

התפישה המקובלת היא שנרקולפסיה היא הפרעה נדירה עם שוק קטן, ולכן מחקר ופיתוח תרופתי בתחום זה לא יניב תשואות גדולות. אבל הגישה הזאת מתעלמת מכך שנרקולפסיה היא הפרעה שקיימת כפי הנראה אצל הרבה אנשים שלא אובחנו, ושאם מישהו מפתח נרקולפסיה בגיל ההתבגרות וחי עד שנות השמונים לחייו, הוא יזדקק בערך ל-25 אלף מנות לאורך החיים.

והנה טיעון משכנע אף יותר: לאור התפקיד הארגוני החשוב של האורקסינים במוח, סביר להניח שלתרופה כזאת יהיה שוק גדול הרבה יותר מאשר אוכלוסיית הנרקולפטים. תרופה שמעוררת אורקסינים תעזור לכל בעיה הכרוכה בישנוניות לאורך היום, וכן למגוון הבעיות שעשויות להיות קשורות למספר נמוך של אורקסינים, ובהן השמנת יתר, דיכאון, פוסט-טראומה ודמנציה.

ונדמה לי שיש רמז נוסף לכך שהסיפור הזה טרם הגיע לסופו. כבר הרבה מאוד זמן שאנחנו מזלזלים בשינה ורואים בה תופעה טורדנית הקוטעת את ערוּתנו. בהלך הרוח כזה נדמה שחוקרי מוח אינם אמורים להתמקד בתחום השינה. אבל ההיפך הוא הנכון. יש כעת שפע ראיות המלמדות כי שינה גרועה גורמת לנו נזקים גופניים, מנטליים ונפשיים אדירים. השינה אינה תופעה משנית. השינה היא תופעה יסודית בעלת חשיבות רבה לבריאות הציבור. ההשקעה בחקר השינה לא תסייע רק לבודדים הסובלים מהפרעות שינה קשות. היא תסייע לכולם.

הנרי ניקולס הוא זואולוג בריטי בוגר אוניברסיטת קיימברידג'. הוא עיתונאי בתחום המדע המתמחה באבולוציה, שימור ותולדות המדע. הוא מחברם של ספרים אחדים ובשנת 2018 יראה אור ספרו "Sleepyhead: Neuroscience, narcolepsy and the search for a good night".

תורגם במיוחד לאלכסון על ידי תומר בן אהרון

תמונה ראשית: מתוך "הלילה והשינה" (1878), אוולין דה מורגן. תצלום: ויקיפדיה