כל כך חריף שזה לא כואב

מדענים מתחילים להבין מה קורה בגופנו כשאנחנו אוכלים פלפל צ'ילי. התגליות עשויות לפתוח בפנינו פתרונות חדשים למגוון של בעיות, מכאב כרוני ועד ריור לא רצוני אצל הרופא השיניים
X זמן קריאה משוער: 8 דקות

זה מתחיל כעקצוץ נעים, אך אז הולך ומתגבר עד שאתם מרגישים כאילו כל הפה עולה באש. אתם מזיעים, אתם דומעים, והאף נוזל. אתם מתחננים למים, אבל שום דבר לא מכבה את המדורה. ובכל זאת, ברגע שהכאב שוכך אתם מבינים שבפעם הבאה תרצו מנה חריפה אף יותר. כל מי שאוהב קארי מכיר את התחושה, ושפים משתמשים כבר מאות שנים בפלפלים למיניהם כדי לתבל את ניסוייהם הקולינריים. אבל רק בעשור האחרון התחילו מדענים להבין כיצד אנו חווים מאכלים חריפים. וכעת הם גילו את המנגנון שמסביר לא רק את החום שמייצרים פלפל הצ'ילי והוואסאבי, אלא גם את תחושת הצינון של טעמים כגון מנתול.

השלכותיה של התגלית הזו אינן רלוונטיות רק למטבח. אותם מנגנונים מייצרים את המדחום הפנימי של הגוף, וחיות מסוימות אף משתמשות בהם כדי לראות בחשיכה. אם נגלה את סודותיו, הצ'ילי העניו יפתח בפנינו נתיבי מחקר חדשים במגוון של בעיות, כגון כאב כרוני, השמנת יתר ואף סרטן. הסיפור התחיל ב-1997, עם דייוויד ג'וליוס מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו. אף על פי שכבר עלו לפני כן השערות שונות לגבי מקור חריפותו של פלפל הצ'ילי, צוותו היה הראשון שגילה כיצד המרכיב המרכזי בו, קפסאיצין, מעלה את הפה שלנו באש. רוב התפיסה החושית שלנו מבוססת על תעלות מסוימות הנמצאות על פניהם של תאים מסוימים; כל אחת מהן מגיבה לגירוי מסוג מסוים, וכשהיא מגיבה הנקבוביות שלה נפתחות ומאפשרות למטען חשמלי של יונים לזרום פנימה. בתעלות יונים הנמצאות על תאי עצב, שטף היונים הזה מעורר דחף חשמלי המפעיל את האותות העצביים.

הרדמה מקומית של רופא שיניים משביתה את תאי העצב שלנו, לכן הפנים שלנו נעשות משותקות זמנית. אחד הפתרונות הוא להשתמש בקפסאיצין שבפלפל הצ'ילי כמין מפתח המאפשר לנו לפתוח עצבים השולטים בכאב

החוקרים לא היו בטוחים איזו תעלה היא זו שמגיבה לקפסאיצין, אבל בעזרת מעט תחכום גנטי הצליח ג'וליוס לאתר אותה. היא נקראת TRPV1. לאחר מכן הוא הראה שהתעלה הזו מגיבה גם לטמפרטורות חמות מאוד – 43 מעלות צלזיוס ומעלה – שמזיקות לרקמות. זה מסביר מדוע הפלפלים מייצרים תחושת בערה בפה.
בעבר הוכח כי תעלות TRP (יש להגות "טריפ") אחרות מעורבות בסוגים שונים של תפיסה חושית, אבל זו הפעם הראשונה שהתגלתה תעלה המשפיעה על המדחום הפנימי שלנו. תוך זמן קצר התגלו תעלות חלבון נוספות שמסבירות את רגישותנו לטמפרטורות ורכיבי מזון שונים. ב-2002, למשל, גילה ג'וליוס את תעלת TRPM8, המופעלת על-ידי טמפרטורות קרות יחסית, בין 10 ל-30 מעלות צלזיוס בערך. התעלה הזו מגיבה גם למנתול, ומעניקה לו את התחושה הצוננת המוכרת.

לווסת את החום

לאחר שג'וליוס ועמיתיו זיהו את "טריפ" M8, הם יצרו זן של עכברים מהונדסים גנטית בעלי שני עותקים פגומים של הגן שמקודד לחלבון שלה. ואז, כדי לבחון את רגישותם של העכברים לקור, הם שמו אותם בקופסה הכוללת שני תאים, כל אחד עם טמפרטורה שונה, והשוו את התנהגותם לזו של עכברים נורמליים. העכברים הנורמליים העדיפו את התא שבו טמפרטורה של 30 מעלות צלזיוס, אבל העכברים המהונדסים גנטית נשארו בשמחה בתא הקר במשך זמן רב יותר; הם העדיפו את התא החם רק כשהטמפרטורה צנחה מתחת ל-15 מעלות. בנוסף, היה להם קשה יותר להבחין בין משטחים קרים וחמים. החוקרים מנסים לצמצם כעת את פערי ההבנה שלנו לגבי ויסות החום בגוף. התברר להם, לדוגמה, כי אצל חיות מסוימות המנגנונים האלה התפתחו בדרכים מפתיעות. למשל, אצל צפעים מסוג pit viper ועטלפים ממשפחת הערפדיים, ישנה גרסה רגישה ביותר של תעלת TRPA1, המגיבה לטמפרטורות בסביבות 10 מעלות ומסייעת גם בדימות תרמי תת-אדום.

מכיוון שהתעלה מעורבת בתהליך זיהוי הטמפרטורות החמות, כל דבר שמשבש את תפקודה הפחית את רגישותם של אנשים לכאב הנובע מחום, והם נעשו פגיעים יותר; למשל, הם נכוו ממים חמים במקלחת

אך התגליות האלה היו רק חצי מהשמחה, כי במהרה התברר שהתעלות אחראיות למגוון רחב של משימות, וייתכן שאף להפרעות שונות. מעניינת במיוחד העובדה שהן נמצאות על תאי עצב שמגיבים לגירוי כאב, ושהן יכולות לתפקד כמעין מתג שמגביר או מפחית את רגישותם של עצבים. כשהמנגנון כושל בגלל מוטציות מסוימות, גם השינויים הקלים ביותר בטמפרטורה מסוגלים לייצר כאב עז; עם זאת, ייתכן שנוכל לייצר משככי כאבים מסוג חדש, שישתמשו בתעלות אלה כפתח אל הגוף.

בתחילה התמקד רוב המחקר בתעלה הראשונה שג'וליוס גילה (TRPV1). לרוע המזל, היה קשה מאוד לשנות בעזרתה את תפיסות הכאב כי לתרופות האפשריות שנבדקו היו תופעות לוואי מיותרות ואף מסוכנות. מכיוון שהתעלה מעורבת בתהליך זיהוי הטמפרטורות החמות, כל דבר שמשבש את תפקודה הפחית את רגישותם של אנשים לכאב הנובע מחום, והם נעשו פגיעים יותר; למשל, הם נכוו ממים חמים במקלחת. ומפני שהתעלה מעורבות בוויסות טמפרטורת הגוף, התרופות שחוסמות אותה עלולות לגרום לחום גבוה. כל חברות התרופות הידועות הצטרפו למסיבה, אומר ג'ון ווד, חוקר כאב מיוניברסיטי קולג' בלונדון, וכ-60 מיליארד דולר הושקעו בניסיון לייצר תרופות המבוססות על TRPV1. מאות תרופות יוצרו ונבדקו בקפידה, אך אף אחת מהן לא צלחה.

הקשיים האלה ריפו את ידיהם של חוקרים רבים, אך ייתכן שנצליח להתגבר עליהם אם נבין בצורה טובה יותר איך התעלות מגיבות לסביבתן המיידית. ב-2013 גילה צוותו של פיטר מקנוטון (McNaughton), שעבד אז באוניברסיטת קיימברידג', חלבון שמווסת את פעולתה במהלך דלקת. החלבון, שמכונה AKAP79, משנה ככל הנראה את תצורת המולקולות בתא. "הוא מזיז חלק מרכיביהם של התעלות האלה לאזורים הנכונים בתא, כך שהם מוכנים לפעולה ברגע שהתעלה מגיבה," אומר ג'ון בְּטֶש (Btesh) מקיימברידג', שהוביל את המחקר. לכן, כאשר החלבון הזה נמצא בשפע, לתעלת TRPV1 יש סף תגובה נמוך יותר לייצור דחפים עצביים, וכך טמפרטורות ממוצעות מעוררות לפתע כאב – בעיה רצינית לאנשים הסובלים מכאב כרוני, כמו במקרים של פיברומיאלגיה (דאבת), מיגרנות ופציעות מסוימות.

לרייר אצל רופא השיניים

למרבה המזל, ייתכן שיש דרך להפוך את התופעה. הצוות של מקנוטון ובטש גילה כימיקל שמונע את היקשרותו של AKAP79 לתעלת החלבון TRPV1, וכך מפחית את הכאב המתלווה לדלקת. והוא אפילו לא מפחית את הרגישות לחום. "אנחנו חוסמים את האינטראקציה בין שני החלבונים; ככה אנחנו מפחיתים את כמות התעלות שמגיבות לגירוי, ומונעים שינויים בתעלות שכבר נמצאות בקרום התא," אומר בטש. בינתיים, ניסויים שנערכו בעכברים הניבו תוצאות חיוביות.

חוקרים אחרים מחפשים דרכים להשתמש בתרופות האלה ככלי להרדמה מקומית. נכון לעכשיו, הרדמה מקומית של רופא שיניים משביתה את תאי העצב שלנו, כולל אלה שמעורבים בהנעת השרירים; לכן הפנים שלנו נעשות משותקות זמנית. אחד הפתרונות הוא להשתמש בקפסאיצין שבפלפל הצ'ילי, או במולקולות אחרות הקשורות אליו, כמין מפתח המאפשר לנו לפתוח עצבים השולטים בכאב: פתיחה זמנית של תעלת החום מאפשרת לחומר ההרדמה לחדור לתא. מכיוון שהקולטן שמאפשר את החדירה הזו לא נמצא בעצבים המעורבים בהנעת השרירים, הם לא יושפעו, והמטופל לא ירייר על עצמו.

מכיוון שישנן תעלות תרמיות רבות על תאי עצב, יש עוד מגוון של אפשרויות לחקור. למשל, ידוע שקירור מייצר אפקט של הרדמה אצל אנשים הסובלים מכל מיני כאבים, כמו אלה הנגרמים על-ידי דלקת מפרקים ניוונית; ידוע גם שלקור יש אפקט מרגיע על דלקות. התופעה הזו קשורה ל-TRPM8, אך נראה שתעלות TRP אחרות קשורות אליה גם כן, דבר שעלול לסבך את המחקר; מכיוון שפעילות רבה מדי בתעלות האלה עלולה לעורר רגישות יתר בלתי נעימה לקור, לא קל למצוא תרופה מתאימה.

יש גם חוקרים הבוחנים את האפשרות להשתמש בתעלות האלה כדי להילחם בשומן. אחד הרעיונות הוא להשתמש בהן כדי לווסת את התרמוסטט של הגוף, וכך לשלוט בניצול האנרגיה ולשרוף את הקילוגרמים העודפים. מובן שזה דבר שיש לעשות בזהירות רבה – מעבר לסכנות שהתגלו במחקרי שיכוך הכאב, התועלות במקרה זה עלולות להיות בלתי צפויות. לדוגמה, אפשר לחשוב שהשבתת מנגנון חישת החום תייצר תגובה הדומה לתגובתנו לקור, ותפעיל מנגנונים ששורפים שומן רב כפיצוי. אך מחקרים בחיות הניבו תוצאות סותרות: בחלקם, עכברים ללא הקולטן TRPV1 ירדו במשקל, אך באחרים הם העלו במשקל.

ייתכן שהתגלית המפתיעה ביותר בנוגע לתעלות האלה היא מעורבותן האפשרית בצמיחת גידולים. לדוגמה, תעלת TRPM8, אותה אחת שמאפשרת לנו לחוש את טעם המנתה, מתגלה בשפע בסרטן הערמונית

יש רמזים לכך שגירוי עדין של קולטני TRPV1 הוא התשובה שאנו מחפשים. למשל, נראה שהפעלת התעלה הזו מדכאת את ייצור האדיפוציטים – התאים המתמחים
באחסון אנרגיה כשומן. מחקרים אחרים הראו שגירוי התעלה מעודד את הגוף לשרוף שומן שהוא כבר אגר. ומכיוון שהתעלה הזו מעורבת גם בתהליכים הקשורים לייצור טעם, ייתכן שהיא תעזור לנו לייצר תחושת שובע אחרי ארוחה, ותמנע אכילת יתר. אף על פי שסיבת התגובה הזו עדיין אינה ברורה, ניסויים שנערכו בבני אדם הניבו תוצאות מבטיחות. אצל נבדקים שהתבקשו ליטול מינון קבוע של קפסאיצין מדי יום, התגלתה עלייה בשיעור שריפת הקלוריות, והם ירדו במשקל לאורך כמה חודשים.

ייתכן שהתגלית המפתיעה ביותר בנוגע לתעלות האלה היא מעורבותן האפשרית בצמיחת גידולים. לדוגמה, תעלת TRPM8, אותה אחת שמאפשרת לנו לחוש את טעם המנתה, מתגלה בשפע בסרטן הערמונית. ככל שהסרטן חמור יותר, כך רמות החלבון בתאים הסרטניים גבוהות יותר. לפי מחקרים שנערכו בחיות, ייתכן שהתעלה מעורבת בתהליך האיתות שמוביל לחלוקת התאים. מכיוון שהתעלות האלה נמצאות גם בתאי האפיתל שמרפדים את כלי הדם, ייתכן שהן תורמות להתפשטות סרטן בכך שהן מעודדות שינויים בתצורת תאי הדם שמזינים את הגידולים.

אי לזאת, אפשר שתרופות שיפעלו על ה-TRPM8 יעזור למנוע התפשטות של סרטן. בניסוי מסוים התגלה שכימיקלים שמרסנים את פעילותה של TRPM8, בולמים את התרבות תאי סרטן הערמונית בצלחת פטרי. ניסויים כגון זה יעזרו לנו לפתח תרופות שימנעו את התפשטות המחלה. למעשה, ניסוי קליני ראשון כבר יצא לדרך.
כל התכנונים האלה רחוקים מאוד מעבודתו הראשונית של ג'וליוס על המסתורין הלוהט של פלפל הצ'ילי. מחקר שלא היה אמור לעניין אף אחד מלבד כמה חובבי קארי, מתעתד להשתלב בתחום הבריאות. לעת עתה אפשר לומר רק דבר אחד בוודאות: מדובר באחד מתחומי המחקר הרפואי החמים ביותר.

ד״ר מו קוסטנדי היא מחברת הספר 50 Human Brain Ideas You Really Need to Know (Qercus, 2013).
@2014 New Scientist Magazine, Reed Business Information Ltd. All rights reserved. Distributed by Tribune Media Services, Inc.

מאמר זה התפרסם באלכסון ב על־ידי מו קוסטנדי, New Scientist .


תגובות פייסבוק

תגובה אחת על כל כך חריף שזה לא כואב