תעלומת המוח האבוד

הגורמים למחלת אלצהיימר מעסיקים את הבלשים הטובים ביותר של עולם המדע. כמו במיטב סיפורי המתח השאלות מאתגרות באמת: האם יימצא האשם? האם המחלה אכן קיימת? וגורמיה? האם יש אכן יש פושע בסיפור?
X זמן קריאה משוער: 24 דקות

מלך כרתים דרש מאתונה לשלוח לו שבעה נערים ושבע נערות מדי תשע שנים ככפרה על מות בנו. כשהם הגיעו לכרתים, הם נשלחו לתוך המבוך שבו גר המינוטאור, יצור מפלצתי בעל גוף של אדם וראש של שור. אם המינוטאור לא הרג את הצעירות והצעירים האתונאים, הם נידונו לנדוד במבוך המייסר עד שיאבדו את דרכם, ולבסוף גם את חייהם.

הקורבן האנושי שולם פעמיים לפני שתסאוס, נסיך אתונה, תפס את מקומו בין ארבעה עשר הקורבנות הצעירים. ברוב גרסאותיו של המיתוס, מובן מאליו שהגיבור יביס את המינוטאור בקרב. אבל הקרב עצמו אינו לב הסיפור – העיקר הוא ההתמודדות של תסאוס עם האתגר השכלי שהניווט במבוך מציב בפניו. בנוסף לחרבו, תסאוס מביא עמו פקעת חוטים כדי לסמן בה את דרכו. גם אם יגיע עד לעומק המבוך, החוט יוביל אותו החוצה בבטחה.

הפקעת של תסאוס מכונה "קלוּ", clew, וממנה נגזרה המילה האנגלית המודרנית ל"רמז", clue. רמזים הם כמובן הדרך הטובה ביותר לפתור תעלומה. הם סימני הדרך המצביעים על כך שלתעלומה נתונה, נפתלת ככל שתהיה, יש פתרון פשוט. החיים האמיתיים מסובכים יותר ממיתוסים או מבדיוֹן, ובכל זאת אנו פועלים מתוך הנחה שאם נאסוף די רמזים נצליח לפשט את הבעיות שלנו ולמצוא להן פתרון.

תזאוס לוחם במינוטאור, ז'יל רמי, טווילרי

"תסאוס לוחם במינוטאור" (1826). לפי פסל של ז'יל רמי, גני הטווילרי, פריס. תצלום: ויקיפדיה

*

לדטר בת החמישים ואחת הייתה דמנציה מתקדמת וחריגה בחומרתה. התסמין הראשון היה קנאות עזה לבעלה. עד מהרה היא החלה לאבד את זיכרונה. היא הייתה נעשית מבולבלת ומחביאה כל מיני פריטים בדירתה

"אוגוסטה ד'", זה היה השם על ארגז הקרטון הכחול. אוגוסטה דֶטֶר (Deter), שאושפזה בבית החולים לחולי נפש וחולי אפילפסיה בפרנקפורט ב-25 בנובמבר 1901. הרופא הראשי, ד"ר אלוֹיס אלצהיימר, בדק אותה למחרת ובמהלך שלושת הימים לאחר מכן.

"איך קוראים לך?"

"אוגוסטה".

"שם משפחה?"

"אוגוסטה".

"מה שמו של בעלך?"

"אוגוסטה, נדמה לי".

"בעלך?"

"אה, בעלי".

לדטר בת החמישים ואחת הייתה דמנציה מתקדמת וחריגה בחומרתה. התסמין הראשון היה קנאות עזה לבעלה. עד מהרה היא החלה לאבד את זיכרונה. היא הייתה נעשית מבולבלת ומחביאה כל מיני פריטים בדירתה. לפעמים הייתה נתקפת בתחושה שמישהו רוצה להרוג אותה ומתחילה לצרוח. היא מתה אחרי חמש שנים.

כשמתה, אלצהיימר כבר עבר למשרה אחרת במינכן, אבל כיוון שהמקרה של דטר המשיך להעסיק אותו, הוא דאג שעם מותה, ישלחו לו את מוחה. הוא רצה להיכנס לתוך הראש שלה, פשוטו כמשמעו, ולמצוא שם את מה שלא הצליח למצוא בשלושים ושניים עמודים של רישומים רפואיים: את הסיבה להידרדרות השכלית שלה. אלצהיימר פרס ממוחה פרוסות דקות, הניח אותן תחת מיקרוסקופ וחיפש רמזים.

מוחנו הוא מפה לחה ואפלה. רקמת המוח הרכה, שמשקלה כקילוגרם וחצי, מקופלת בתוך גולגולתנו, אך מכילה בתוכה מבוך נוסף ומורכב עוד יותר של תאי עצב. תאים אלה, הנוירונים, מגששים זה אחר זה בחשכה, קושרים קשרים חשמליים וכימיים, יוצרים נתיבים ומעגלים חשמליים, ומולידים איכשהו את התודעה והקוגניציה, את הזיכרונות והמחשבות המגדירים כל אחד מאיתנו. במוחה של דטר הפך המבוך למלכודת. קשרים אבדו, תאים נעדרו, זיכרונות נמחקו, בינה התנוונה. ככל שהסדר והארגון של מוחה קרסו, עשה אותו מוח ניסיונות נואשים לכוון מחדש את האותות החולפים בו וכך נקלע שוב ושוב לאותו מסלול מחשבה מעגלי, ולעתים ברא דלוזיות משונות ומפחידות. הנתיבים העצביים השזורים זה בזה, שבעבר סייעו לה לפעול בעולם, הפכו בסופו של דבר למבואות סתומים מלאים ב"פלאקים" וב"סבכים" של סיבים – אלה הרמזים שאלצהיימר מצא.

הנוירונים של דטר היו בריאים, פרט לעובדה שרבים מהסיבים שלאורך "ענפי" התא היו עבים ובלתי חדירים – אלה אותם "סבכים" שהזכרתי. בה בעת, בין התאים היו גם גושים קטנים ועגולים בשם "פלאקים". היה ברור שהפלאקים והסבכים – צמד הסממנים המובהקים של המחלה המכונה כיום "אלצהיימר", הם ההבדל בין מוח בריא למוח חולה.

*

הספרות הבלשית הומצאה ב-1841 על-ידי אדגר אלן פו. בהשראת המדעים המתפתחים בראשית המאה התשע-עשרה, ברא הסופר האמריקני את הבלש הפריזאי מסייה ק' אוגוסט דוּפֶּן. מסייה דופן הוא חכם, חד-עין ורציונלי להפליא. הוא גם מתבודד וגאוותן, אך יש לו היכולת להסיק מסקנות מבריקות שיפצחו גם את הפשעים המסתוריים והמתמיהים ביותר. הפרשנים הספרותיים של אותם ימים טענו שפּוֹ העביר את הדגש הסיפורי מהלב אל הראש: ההיגיון והתבונה באו על חשבון הרומנטיקה והדרמה, ומחשבות נעשו חשובות יותר ממעשים.

התיק הראשון של דופּן היה "הרציחות ברחוב מוֹרְג" (1841): שתי נשים נרצחו באכזריות בחדר בקומה רביעית שממנו אין, לכאורה, שום יציאה – החלונות היו מוברחים מבפנים, הארובות צרות מדי אפילו בשביל חתול, וחבורת שכנים חסמה את גרם המדרגות המובילות לדלת הנעולה – המפתח היה נעוץ במנעול בפנים – בעודם מקשיבים לצווחות המחרידות הבוקעות מתוך החדר. ראשה של אחת מהנשים נכרת כמעט לגמרי מגופה, ואילו גופתה של האישה האחרת הייתה תחובה הפוך לתוך הארובה. המשטרה הפריזאית הייתה אובדת עצות, אבל התעלומה התבהרה לדופּן בזכות הרמזים שהוא מצא בזירת הפשע. התברר שהרוצח הוא בריון לא אנושי, ואם לדייק – אורנגאוטן שנמלט מבעליו.

מסייה דופּן לא היה מסוגל לטעות, שכן הוא יציר מוחו הבדיוני של הסופר האחראי להרכבת התעלומה. תעלומות החיים האמיתיים, לעומת זאת, מאתגרות הרבה יותר.

פריס, טלסקופ

פריס, עיר של מסתורין. תצלום: סרז' קוטוזוב.

*

מחלת אלצהיימר היא הגדרה שאנו יצרנו. כל מחלה היא הגדרה שאנו יצרנו: אלה הניסיונות המוצלחים ביותר שלנו להסביר את העולם

"מחלת אלצהיימר היא הגדרה שאנו יצרנו. כל מחלה היא הגדרה שאנו יצרנו", אומר סיימון לאבסטון (Lovestone), מרצה לפסיכיאטריה של הזִקנה במכון לפסיכיאטריה של קינג'ס קולג' לונדון. "אלה הניסיונות המוצלחים ביותר שלנו להסביר את העולם".

על סמך ממצאיו של אלויס אלצהיימר בנוגע לדטר, נוספה הגדרה חדשה לספרי הלימוד הרפואיים: סוג נדיר של דמנציה שתוקף את הזיכרון, את המודעות העצמית ואת החשיבה הרציונלית, מתאפיין בפלאקים ובסבכים במוח, ומתפתח מוקדם הרבה יותר מאשר דמנציה "סנילית" (אובדן הדרגתי של יכולות מנטליות הנחשב פחות או יותר לחלק טבעי מההזדקנות).

ההגדרה הזאת ספגה ביקורת בשנות השלושים של המאה העשרים, משום שהתגלה שגם לקשישים בריאים לכאורה יש לעתים פלאקים וסבכים במוחם כשהם מתים. ואם הרמזים המצביעים על הופעתה של מחלת אלצהיימר הם סימנים מטעים שאינם ייחודיים לדמנציה, לא נשאר לנו בסיס לבנות עליו את התיאוריות שלנו באשר לגורמי המחלה.

בשנות השישים החלו חוקרים לנקוט גישה מדעית דקדקנית יותר. במקום להתמקד רק בנוכחותם או היעדרם של פלאקים וסבכים במוח, הם החלו למדוד איזו כמות של פלאקים וסבכים יש במוח וכיצד הכמויות האלה משפיעות על ביצועים במבחנים קוגניטיביים מתוקננים. התברר, שבדרך כלל המקרים החמורים של דמנציה אכן מאופיינים ביותר פלאקים וסבכים, ומכאן שיש קשר בין הדברים. ומה לגבי מקרים שבהם יש פלאקים וסבכים אך אין דמנציה? כאן ייתכן שהאדם מת לפני הופעת התסמינים, וייתכן גם שמוחותינו מסוגלים לאזן את השפעתם במידה כלשהי. כך או כך החוקרים השתכנעו שמחלת אלצהיימר היא מחלה אמיתית.

בסופו של דבר, ההגדרה של מחלת אלצהיימר שונתה בשנות השבעים, וכעת כללה כל אדם הסובל מדמנציה ובשעת מותו יש במוחו פלאקים וסבכים. מתברר שהגדרה זו כוללת רבים מהאנשים שהיו מאובחנים בעבר כחולי "דמנציה סנילית", בנוסף לכל אלה שהתאימו להגדרה המקורית של מחלת אלצהיימר. הגדרה חדשה זו הפכה לסוג הנפוץ ביותר של דמנציה – לפי עמותת Alzheimer’s Research UK, כחצי מיליון בריטים סובלים ממחלת אלצהיימר, והם כשישים אחוז מסך כל החולים בדמנציה.

"מבחינתי כחוקר, מחלת אלצהיימר היא תהליך מוחי הנובע מפלאקים, סבכים ואובדן של נוירונים", אומר לאבסטון. "היא מוגדרת כתהליך פרוגרסיבי של אובדן קוגניציה והידרדרות של היכולת לתפקד בעולם ביומיום.

"אנשים מאבדים זיכרונות, ואז מאבדים את היכולת לבצע משימות מורכבות, ולבסוף גם את היכולת לבצע משימות פשוטות. ואז הם זקוקים לטיפול. לרוב, ההידרדרות הזאת מלווה בתסמינים התנהגותיים ופסיכולוגיים, מהפרעות בשינה ועד לתופעות פסיכוטיות מובהקות.

"אבל מבחינתי כרופא, החולה במחלת אלצהיימר הוא מטופל עם שורה של תסמינים אופייניים, שבשלב זה אני לא ממש מסוגל לעזור לו."

*

גופתה של מרי רוג'רס (Rogers) נמצאה ביולי 1841 כשהיא צפה בנהר ההדסון מול חופי ניו ג'רזי. היא הייתה פקידה של מוכר טבק, והעיתונים הדביקו לה את הכינוי "נערת הסיגרים היפה". חקירת נסיבות מותה העניקה לעיתונאים שפע הזדמנויות לרקוח תיאוריות סנסציוניות. עיתונאים אחדים טענו שהמעסיק של רוג'רס הוא הרוצח, אחרים טענו שהיא קורבן של כנופיה שאנסה ורצחה אותה, ויש גם מי שפרסמו טענות מופרכות הרבה יותר.

אדגר אלן פו חשב שהוא חכם יותר מהם. בשנה שלאחר מכן הוא העתיק את הפרטים העיקריים של המקרה לפריז כדי שמסייה דופּן יוכל לפתור את "תעלומת מארי רוז'ה" – סיפור שהתפרסם בחלקים במגזין Snowden's Ladies' Companion. אך לפני שהוא פרסם את הפרק האחרון וחשף את זהותו של הרוצח, החיים האמיתיים התערבו בענייניו: אישה התוודתה על ערש דווי שרוג'רס לא נרצחה אלא מתה בביתה במהלך ניסיון הפלה שהשתבש.

איש מעולם לא הורשע בתיק רוג'רס, בראש ובראשונה כי אי אפשר היה לדעת בוודאות מה התרחש. בסיפור של פו, דופּן אינו מצהיר על פתרון חד-משמעי. פו משאיר את קוראיו עם פתרון מעורפל ובמקום זאת עורך דיון בטיבן של הסתברות וטעייה בבואנו לבחור בין תיאוריות מתחרות.

*

ההגדרה המחודשת של מחלת אלצהיימר בשנות השבעים משכה תשומת לב רבה יותר, כסף רב יותר, וחוקרים רבים יותר. לכל אחד הייתה תיאוריה משלו. ג'ון הארדי (Hardy), שהתקרב יותר מרוב החוקרים למציאת הסבר משכנע למחלה, אומר שבתקופה ההיא, ההשערות היו פרועות ומרובות: "אמרו שזה אלומיניום, 'נגיפים אטיים', נזקי חמצון –אף אחת מהתיאוריות האלה לא הייתה שגויה במאה אחוז, אבל זאת הייתה אנרכיה של רעיונות".

אבל מתוך האנרכיה צצה לה תיאוריה פשוטה שהולידה את שורת הטיפולים הראשונה במחלת אלצהיימר. חוקרים גילו שכדי לייצר זיכרונות אנו זקוקים למוליך עצבי בשם אצטילכולין. מכיוון שזיכרון הוא הדבר הראשון שאלצהיימר מחריב, ומכיוון שנראָה כי נוירונים המשתמשים בכמות רבה של אצטילכולין פגיעים במיוחד למחלה, החוקרים היו משוכנעים שזה עשוי להיות בסיס לטיפול. הם יצרו תרופות כמו אריסֶפּט המביאות לעלייה בכמות האצטילכולין ומסייעות לתפקוד של הנוירונים הללו.

זה היה יכול להיות פתרון פשוט יחסית למחלת אלצהיימר – אילו באמת היה מועיל. למרבה הצער, התרופה מועילה למטופלים במשך זמן קצר בלבד לפני שהמחלה מתגברת שוב וההידרדרות השכלית נמשכת. אף-על-פי-כן, מעולם לא פותח טיפול מוצלח יותר מאשר התרופה הלוקה בחסר הזו ודומותיה.

אלומיניום, בנייה, אלצהיימר

חשודים שנוקו מאשמה. רכיבי אלומיניום בבנייה אינם גורמים למחלת אלצהיימר. תצלום: פאבל צ'רווינסקי.

*

פו חזר לפשטות ולאלגנטיות במקרה השלישי והאחרון של דופּן. בסיפור "המכתב הגנוב" נדרש הבלש לאתר מכתב שמישהו גנב בתעוזתו ממלכת צרפת בכבודה. מתברר שהגנב, פוליטיקאי שאליו מתייחסים אך ורק בשם "השר ד'", הוא מעין תמונת ראי של דופּן, ומתגלה כיריבו הגדול ביותר: הן הבלש והן הנוכל הם גאונים ובעלי שם במתמטיקה ובשירה. קווי הדמיון מכוונים, שכן פו מנסה להראות לנו שבלש חייב להיות מסוגל להבין את טרפו ולחשוב כמוהו כדי ללכוד אותו.

בשלב שבו דופּן מתבקש לסייע, המשטרה כבר עוקבת אחר השר בחשאי – השוטרים ביצעו בביתו חיפושים מדי לילה במשך שלושה חודשים. הם השתמשו במיקרוסקופים כדי לבחון את הקירות, הרצפות, השולחנות ואפילו את המוטות המחברים בין רגלי הכיסאות, כל זאת בחיפוש אחר רמזים שיגלו אם המכתב הוטמן שם. רק דופן מבין שהשר ד' צפה חיפוש יסדי כזה ונמנע מכל ניסיון להחביא את המכתב: לכן, אף שהמסקנה הזאת נשמעת בלתי סבירה, סביר להניח שהוא לא החביא את המכתב כלל.

דופן מרכיב זוג משקפיים ירוקים כתחפושת והולך לבקר את השר. הוא מזהה מכתב "מזוהם וקמוט" המושלך באגביות על גבי מתקן קרטון זול לכרטיסי ביקור. אף שהמכתב הזה אינו תואם את התיאור שבידי המשטרה, הוא מסיק שזהו בלי ספק הפריט הגנוב. בהמשך מתברר שהוא צודק, כמובן, כשהוא גונב בחזרה את המכתב, שבסך הכול קופל הפוך באופן שמסווה אותו.

*

הפלאקים והסבכים לא נשכחו בקדחת מחקרי מחלת אלצהיימר. חוקרים בחנו את המבנים שלהם במיקרוסקופים רבי עוצמה וגילו ממה הם עשויים. סבכים עשויים מִטאו, חלבון המסייע בדרך כלל לשמור על תקינות מבנה הנוירונים. במחלת אלצהיימר, הטאו עובר לחלק הלא נכון של התא, מתקפל ויוצר "קורים" סליליים שמתפתחים והופכים לסבכים. חלבון אחר שמסוגל להתקפל כך הוא עמילואיד-בטא. הוא עשוי מחלבון "קודמן" ארוך יותר (amyloid precursor protein, או בקיצור APP), אבל איש אינו יודע אם יש לו תפקיד מוגדר בגוף. במחלת אלצהיימר, העמילואיד-בטא "מתקפל" בצורה שגויה ויוצר סיבים ארוכים שמצטברים והופכים לפלאקים.

הפלאקים והסבכים נחשבו במשך עשרות שנים לחלקים של אותה תופעה, אך מרגע שנודע כי הם עשויים מחלבונים שונים, התרחשה הפרדה. החוקרים, שחיפשו פתרון פשוט למחלה, רצו שרק אחד מהשניים יהיה הגורם, היות שאם שני חלבונים מעורבים בסיפור במידה שווה, מדובר  במצב מורכב במידה שלא תיאמן. כצפוי במקרים מסוג זה, החוקרים התפצלו לשתי קבוצות: עמילואיד נגד טאו.

מחנה העמילואיד תפס יוזמה. ג'ון הארדי ועמיתיו פרצו דרך בתחום הגנטיקה של מחלת אלצהיימר ופיתחו את "השערת 'מפל' העמילואיד". ההשערה הזאת הפכה במהירות להסבר המוביל באשר לגורמי המחלה, והיא מנחה את רוב המחקרים הנערכים בתחום מאז. היא השתרשה כל כך שהיא אפילו עמדה במרכז פרק של סדרה בלשית בטלוויזיה הבריטית ב-2013.

עמילואידים

האויב? החשוד העיקרי? הצטברות עמילואידים. תצלום: אד אות'מן

הארדי צוחק כשהוא נזכר בפרק ההוא של "לואיס", שבו חוקרת אלצהיימר רצחנית נתפסת על-ידי הבלש שעל שמו נקראת הסדרה. "הוא מצא גופה בעליית הגג של קולג' באוקספורד. התברר שהיא גופה של דוקטורנטית שנרצחה על-ידי המדריכה הזוהרת מאוד שלה. הסטודנטים פיתחה את השערת העמילואיד והמדריכה גונבת אותה ממנה".

הרבה יותר קל לשוט עם הזרם: במקום לבחון את המוח ולנסות לשייט אחורה ולהבין מה קורה בו, אפשר למצוא את הגן ולהבין מה קורה הלאה

לא בדיוק כך זה קרה בחיים האמיתיים. בסוף שנות השמונים התחרה הארדי בחוקרים רבים אחרים מכל העולם במרוץ למציאת "גן מחלת אלצהיימר". כולם חקרו משפחות שבהן היו מקרים רבים של דמנציה אגרסיבית, כזאת שמשתלטת על החולה בשנות הארבעים או החמישים לחייו, ולא מחכה לגיל 65. מכיוון שהמחלה עוברת במשפחה, היה סיכוי סביר שיש גורם גנטי עקבי הגורם למחלת אלצהיימר אצל מי שיורש אותה בכל דור.

"הרבה יותר קל לשוט עם הזרם", מסביר הארדי. "במקום לבחון את המוח ולנסות לשייט אחורה ולהבין מה קורה בו, אפשר למצוא את הגן ולהבין מה קורה הלאה".

המרוץ היה צמוד, מלא בפניות שגויות וחזרות-לאחור. בסופו של דבר, ב-1991, ניצח הצוות של הארדי: הם זיהו את המוטציות הגנטיות הראשונות המקושרות למחלת אלצהיימר, וכולן היו בגן העמילואיד. עד מהרה מצאו חוקרים אחרים מוטציות אחרות בגן העמילואיד המקושרות למחלה, וכן בשני גנים נוספים שעוזרים לשלוט בעמילואיד-בטא. אלה היו ראיות משכנעות לכך שתקלה בעמילואיד-בטא היא הגורם המתניע את מחלת אלצהיימר.

לפי השערת מפל העמילואיד, שהארדי ועמיתיו ניסחו באופן רשמי בשנה שלאחר מכן, מדובר ברצף של אירועים: היווצרות הפלאקים, הופעת הסבכים, כשל ומוות של נוירונים, ולבסוף דמנציה פרוגרסיבית. בגלל ההתקדמות הליניארית הזאת, ההשערה היא הסבר נוח ומושך.

"הדבר הטוב בהשערת העמילואיד הוא שהיא אילצה חוקרים לחשוב על המחלה בפשטות", אומר הארדי. "פתאום הייתה לכולם תשתית להעמיד עליה את הניסויים שלהם.

"אמנם ההשערה הייתה שגויה – טוב, לא שגויה, אבל לא נכונה לגמרי – אבל לפחות הייתה תשתית".

חברות התרופות אימצו את התשתית הזאת והתחילו לפתח תרופות שיקטעו את המפל על-ידי בלימת ייצור העמילואיד-בטא או הצטברותו. זה היה יכול להיות פתרון פשוט יחסית למחלת אלצהיימר – אילו באמת היה מועיל. בחמש עשרה השנה האחרונות נכשלה שורה ארוכה של תרופות עמילואיד-בטא שלא הצליחו לסייע די הצורך לשיעור גדול דיו של חולים. מבין עשרות התרופות שנבדקו בתקופה הזאת, חלק נפסלו בגלל תופעות לוואי מזיקות, ואילו אחרות פשוט לא האטו מספיק את ההידרדרות השכלית של המטופלים, או לא עזרו להם מספיק להסתדר בחיי היומיום.

כישלון התרופות האלה אין פירושו בהכרח שהשערת העמילואיד שגויה – הארדי וחוקרים נוספים מצביעים על מספר פגמים בשיטות הבדיקה של רבות מהתרופות האלה. אבל ייתכן שההשערה זקוקה לליטוש, ויתכן  שעמילואיד-בטא רק מתניע את המפל, אבל גורם אחר מניע אותו הלאה. הניסויים שנערכו לא סיפקו תשובה ברורה, וניכר שהארדי מתוסכל מכך: "השורה התחתונה של כל הניסויים האלה היא שאנחנו פשוט לא יודעים. המידע נשאר סתום".

אף-על-פי-כן, התברר שאחת התרופות האחרונות שנבדקו, סוֹלאנזוּמַבּ, מסייעת במידת מה לאנשים שאצלם מחלת אלצהיימר באה לידי ביטוי קל בלבד  – מספיק כדי להצדיק בדיקה נוספת באנשים המצויים בשלבים מוקדמים של המחלה. אם ההשפעה החיובית תאוּשש, התרופה הזאת תוכל אולילטפל בחולים כשהתסמינים מופיעים אצלם לראשונה, או אפילו כאמצעי מניעה אצל אנשים שהתגלו אצלם פלאקים אך לא הופיעו אצלם תסמינים. כל תוצאה חיובית שהניסויים ה"כושלים" האלה יניבו תהיה משהו שאפשר לעבוד איתו: "אם אחת מהתרופות האלה תתחיל לעבוד, אפילו אם ההשפעה שלה תהיה קלה, אנחנו נפצח את האלצהיימר", אומר הארדי.

"פעם ניסיתי לתקן את האופנוע שלי, ואם אתה לא מצליח להתניע את האופנוע, נדפקת. אבל ברגע שמצליחים להתניע אותו מספר פעמים והוא בסך הכול צריך עוד כמה כיוונונים קטנים, אז הכול נהיה פשוט יותר".

אופנוע, זמביה, זריחה, ערפל, אובך

בדידות בדרך אל הבהירות? תצלום: יוהנקה קרוסברגר-קמפס

*

אמנם איש לא חלק על התגליות הגנטיות הקשורות לאלצהיימר, אבל השערת העמילואיד לא הצליחה לגשר על הפערים בין מחנה העמילואיד למחנה הטאו – להיפך, היא רק הרחיקה את המחנות זה מזה והחריפה את המחלוקות.

מישל גודרט (Goedert) היה אחד החוקרים בצוות שזיהה, ב-1988, כי טאו הוא גורם מרכזי לסבכים. מאז הוא מתמקד בחקר החלבון הזה. כשהתגלה כי עמילואיד-בטא הוא הגורם המשותף למוטציות הגנטיות, הוא הבין כי אכן מדובר בגורם המתניע את המחלה, אבל הוא חלק על אחדות מהפרשנויות באשר לתפקידו של הטאו בתהליך.

"הרבה אנשים אמרו שהסבכים אינם חשובים. שהם סתם תוצר לוואי, ויותר מזה - תוצר לוואי בלתי מזיק", הוא אומר. "לא הסכמתי עם זה, אבל הלחץ היה גדול כל כך שלא היה אפשר להתעלם ממנו. אז הייתה תקופה כזאת של שבע שנים והיו – טוב, לא רק שהיו קרבות, אלא שהייתה תחושה שהמלחמה כבר הוכרעה".

חקר הטאו נעשה מאוד לא אופנתי. חוקרים שהתמידו בו בשנות התשעים אומרים שהיה קשה מאוד להשיג מימון או לפרסם תוצאות בכתבי העת המדעיים היוקרתיים.

אך התמדתם זכתה לגמול ב-1998, כשקבוצת חוקרים – בהם הארדי, שאומר שבשלב זה הוא כבר פרסם הרבה יותר מאמרים על טאו מאשר על עמילואיד-בטא – גילתה סוג נדיר של דמנציה הנובע ממוטציות בגן הטאו. משמעות הדבר הייתה שטאו ש"קופל" בצורה שגויה פוגע לבדו בנוירונים, ולכן לא סביר שהוא תוצר לוואי בלתי מזיק של מחלת אלצהיימר.

התפשטות הסבכים במוח קשורה להתפתחות הדמנציה במחלת אלצהיימר הרבה יותר מאשר התפשטות הפלאקים. כשהתגלה שטאו גורם נזק, נערכו שינויים בהשערת העמילואיד כדי לתת מקום לאפשרות שטאו, ולא עמילואיד-בטא, הוא שמחסל את הנוירונים וגורם לדמנציה. "אפשר לומר שתקלת ה-APP מזניקה את התהליך, אבל תקלת הטאו היא המוציאה לפועל", אומר גודרט.

אבל יש חוקרים שהולכים צעד נוסף קדימה ואומרים שטאו הוא הכוח המניע האמיתי של מחלת אלצהיימר. לטענתם, הסיבה שגן הטאו לא קושר עד כה למחלה היא שהסבכים הם תופעה מוחית טבעית של הזדקנות. אצל רובנו, התופעה נהפכת לבעיה רק בזִקנה, כשהסבכים חוסמים נתיבים עצביים רבים בדומה לאופן שבו השרירים שלנו נחלשים עם הגיל. במחלת אלצהיימר, גורם אחר – אולי תקלה בעמילואיד-בטא או עודף עמילואיד-בטא – מביא לכך שהבעיות האלה יופיעו בשלב מוקדם יותר ויחריפו מהר יותר.

כך או כך, טיפולים שבולמים טאו עשויים לסייע לחולי אלצהיימר. ישנן תרופות כאלה הנמצאות בשלבי פיתוח, אבל תחום הטאו מפגר אחרי תחום העמילואיד.

תרופת טאו אחת בלבד הגיעה עד כה לשלבי ניסוי אחרונים, והיא עוררה מחלוקת רבה, בין היתר בגלל האדם שאחראי לפיתוחה.

זיכרון, אלצהיימר, להיזכר

האם אני זוכרת? מה אני זוכרת? - תצלום: צ'רון ג'יימס.

*

ב-1907, אותה שנה שבה פרסם אלויס אלצהיימר את הדו"ח הראשון שלו בנוגע לאוגוסטה דטר, סופר צרפתי בשם גסטון לֶרוּ (Leroux) פרסם את "תעלומת החדר הצהוב". הרומן שואב השראה מסיפורי הבלש של פו, שכן מתואר בו פשע שבוצע בחדר שממנו אין, לכאורה, שום יציאה אפשרית. החדשנות של לרוּ הייתה בכך שהציב שני בלשים מתחרים זה מול זה – עיתונאי צעיר ומבריק מול רב-בלשים מחוספס שהמשטרה שוכרת כדי לסייע בחקירה.

התפנית בעלילה מתרחשת כשמתגלה כי אחד מחוקריו של לרו הוא הפושע. טשטוש הקווים בין הבלש לעבריין העצים את הדבר שפּוֹ זיהה בחושיו החדים כשעיצב את הבלש דופּן ואת "השר ד'" באופן דומה כל כך – שניהם מבריקים, שניהם גאונים מתמטיים, שניהם בעלי דמיון פואטי. כמעט כל בלש בדיוני מאז מתאפיין באותה עמימות מוסרית: כדי להשיג תוצאות, צריך לחצות קווים אדומים. לא תמיד אפשר לשמור על הכללים.

*

קלוד וישיק (Wischik) נולד בצרפת וגדל באוסטרליה. הוא למד מתמטיקה ופילוסופיה, התנסה מעט בתיאטרון ובקולנוע, ואז חזר לאוניברסיטה כדי ללמוד רפואה. לבסוף החליט להתמחות בפסיכיאטריה ובא לאנגליה – למעבדת הביולוגיה המולקולרית של מועצת המחקר הרפואי בקיימברדיג' – כדי לכתוב דוקטורט.

הוא הצטרף לצוות קטן שמנסה לזהות את החלבון המרכיב את הסבכים של מחלת אלצהיימר. משימתו הראשונה הייתה לטהר את הדגימות כך שהן יכילו רק את "קורי" הסבכים. וישיק התקשה להתקדם, ולכן עמיתו המליץ לו לנסות להשתמש בתרכובת בשם "כחול אַלְסיאן" (alcian blue) על הדגימות. למרבה חרדתו, התרכובת לא טיהרה אותן – היא העלימה את הסבכים.

בסופו של דבר הצליחו הוא ועמיתיו לטהר את הסבכים. בשלב הזה, מישל גודרט כבר נכנס לתמונה, ולנוכח המחקרים של שניהם כבר היה ברור שסבכי מחלת אלצהיימר עשויים מטאו. אבל אחרי שנים מספר וישיק עזב את הצוות. הוא והחוקרים האחרים לא הגיעו להסכמה בנוגע לסיבות שבגללן הטאו מצטבר במוח הסובל ממחלת אלצהיימר. מחנה הטאו, שכבר היה נתון במאבק מול מחנה העמילואיד-בטא השולט, לא הסכין עם חילוקי דעות פנימיים.

"אני בעצם הייתי הכבשה השחורה במעבדה", אומר וישיק, "אבל זאת לא הסיבה לכך שהייתי צריך לעזוב". הוא השלים את הכשרתו בפסיכיאטריה ומונה לתפקיד מנהל מעבדת "בנק המוח" של קיימברידג', שבמסגרתה הוא היה יכול להמשיך במחקר שלו בנוגע למחלת אלצהיימר וטאו.

הוא לא שכח את התרכובת שפירקה את הסבכים. הוא אפילו מצא תרכובות אחרות שעשו כמוה, ואחדות מהן אף היו יעילות יותר. הטובה ביותר הייתה צבע בשם "כחול מתילן" (Methylene Blue), והוא היה בטוח שהוא יוכל לשמש בסיס לתרופה שתפרק את סבכי הטאו: "החלטתי שהדרך היחידה לנצח במלחמה הזאת בין עמילואיד לטאו, היא פשוט לנצח", הוא אומר. "והדרך היחידה לנצח היא לפתח טיפול שמועיל".

שנים לאחר מכן ראה גודרט את וישיק בטלוויזיה. הבי-בי-סי דיווח מוועידת מחלת אלצהיימר הבינלאומית של 2008 בשיקגו, שם הכריז וישיק הכרזה גדולה. גודרט זוכר את הריאיון: "הוא אמר שהתגלית שלו היא החשובה ביותר מאז שד"ר אלצהיימר תיאר לראשונה את המחלה".

כחול מתילן, תאי לחי

תאי לחי אנושיים מצובעים בכחול מתילן. תצלום: ג'וזף אלסברנד, ויקיפדיה

*

היה זה צירוף מקרים משמח. הבן של וישיק למד בבית הספר עם בנו של מנתח ובעל קרן הון-סיכון. הוא נתן לווישיק את ההזדמנות הפיננסית שהוא הזדקק לה. הם הקימו חברה בשם TauRx Therapeutics וגייסו את הכסף הנדרש כדי להפוך את המתילן הכחול לתרופה מפצחת-סבכים.

ב-2008 הם הכריזו על תוצאותיו של ניסוי שלקחו בו חלק 321 נבדקים: התרופה שלהם הצליחה, לאורך שנתיים, להאט את ההידרדרות השכלית של החולים במחלת אלצהיימר בתשעים אחוז יותר מאשר אצל הנבדקים שנטלו פלצבו. עד 2012 גייסה החברה 200 מיליון דולר לעריכת השלב האחרון בבדיקת התרופה – ניסוי קליני עם מאות מטופלים ב-22 מדינות.

וישיק הצליח לשכנע משקיעים פרטיים לממן את הרעיון שלו. הוא שכנע את הרגולטורים של סוכנות התרופות האירופית ושל מִנהל המזון והתרופות האמריקני שלא מסוכן לתת לנבדקים לנסות את התרופה. אבל הוא עדיין לא הצליח לשכנע את קהילת חוקרי מחלת אלצהיימר.

"חשבתי שכשנכריז על הנתונים, יקבלו אותנו בחיבוק", הוא אומר, "אבל במקום זאת ספגתי ביקורת קשה". מה שמדאיג חוקרים אחרים הוא שהניסוי החדש יוצא לדרך לפני שהנתונים המלאים מהניסוי הקודם נבדקו בביקורת עמיתים והתפרסמו בכתב עת מדעי כך שכולם יוכלו לעיין בהם. עד שזה יקרה, הם נאלצים להסתמך על המילה שלו: "אין לי מה לומר, אלא רק שהוא צריך לפרסם את המחקר", אומר גודרט. "ואז הם יוכלו לשפוט".

וישיק היה מרוכז בתוצאות העתידיות יותר מאשר בכתיבת מאמר על נתוני העבר. הניסוי של התרופה, שנקראת כעת LMTX, נקבע לאמצע 2015, והוא אמור היה לבחון אם התרופה יעילה יותר מאשר התרופות המתבססות על עמילואיד, שעד כה נפלו במשוכה האחרונה הזו.

"אנחנו נפרסם את הנתונים הארורים", אומר וישיק. "יש לי עשרה מאמרים שאני צריך לכתוב, וגם תוכניות עסקיות וקשרי משקיעים ופטנטים וללכת להתחנן לקבל כסף, לנהל את הצוות – ואשתי צועקת עליי משום שאני לא כותב מאמרים. אני אכתוב אותם, אני פשוט צריך קצת שקט כדי לעשות את זה, אבל השקט פשוט לא מגיע כרגע".

רמברנדט, זקנה, דיוקן עצמי

דיוקן עצמי (1669), רמברנדט. תצלום: ויקיפדיה

*

בשלושה סיפורים קצרים ברא אדגר אלן פו את סוגת הספרות הבלשית. כיום הסוגה הזאת נפוצה כל כך, שנראה מוזר שמישהו בכלל היה צריך להמציא אותה. מסייה דופּן, האבטיפוס של הבלש, הועתק, שוכלל והומצא מחדש אינספור פעמים.

המושגים "הצלחה" ו"כישלון" מוגדרים מחדש תוך כדי החקירות, כיוון שהחקירות מכלות את הגיבורים יותר ויותר ככל שהן מתקדמות

אחד ממעריציו של פו היה הסופר הארגנטינאי חורחה לואיס בורחס, שב-1941 – בדיוק מאה שנה לאחר "הרציחות ברחוב מורג" – החל לפרסם טרילוגיית סיפורי בלש משלו: "גן השבילים המתפצלים", "המוות והמצפן", ו"אבן חכן אל בוחארי, נרצח במבוכו". לא הייתה זו מחווה פשוטה: בורחס קיפל את הסוגה לתוך עצמה ולכד את בלשיו במבוכים פיגורטיביים ומילוליים. כל מקרה הלך ונעשה מורכב יותר ויותר. המושגים "הצלחה" ו"כישלון" מוגדרים מחדש תוך כדי החקירות, כיוון שהחקירות מכלות את הגיבורים יותר ויותר ככל שהן מתקדמות – ולעתים קרובות כלל אינן מגיעות לסיום חד-משמעי, אף שהפתרון נחשף.

ההגדרות המושגיות שבורחס בנה היו מורכבות יותר מההגדרות של פו. למעשה, הן אזהרות ברורות המתריעות בפנינו שלא להניח שבכל תעלומה יש קצה חוט שאם נעקוב אחריו נגיע אל האור ואל ההבנה. וכפי שאומרת אחת הדמויות של בורחס, "אין צורך לבנות מבוך בעולם שכולו מבוך".

*

אנשים שאדם קרוב אליהם מת ממחלת אלצהיימר, נוהגים לומר שהאדם הזה כאילו מת פעמיים – מוחו תחילה, ואז גופו – הואיל ובשעת המוות הגופני הוא כבר לא ידע מיהו או היכן הוא נמצא. כשאנו ניצבים בפני מחלה שלוכדת את החולה בתוך מוחו המתנוון, הנטייה שלנו היא לנסות להגדיר את המחלה מחדש, על כל מורכבותה, בתקווה להבין אותה. אבל חוקרים יאמרו לכם שמה שאתם באמת צריכים לעשות הוא להניח חוט שיוביל אתכם אל מחוץ למבוך.

"כן, העולם מורכב – אנחנו מבינים את זה", אומר הפסיכיאטר סיימון לאבסטון. "אבל אם אנו רוצים להבין את העולם, עלינו לדעת שהגישה שהייתה היעילה ביותר לאורך תולדות האנושות היא לצמצם אותו לכדי רכיבים שנוח לעקוב אחריהם. התיאוריה המבוססת על אצטילכולין ועל זיכרון הייתה ניסיון כזה, וכמוה גם השערת העמילואיד, וגם הטענה שחלבון הטאו הוא כל הסיפור.

אם תרופת הטאו של וישיק תנחל הצלחה, הוא יכריז על ניצחון ב"מלחמה בין עמילואיד לטאו". סוף סוף יהיה לנו חומר לעבוד איתו, לשכלל אותו, לייצר ממנו תרופות יעילות יותר לטיפול במחלת אלצהיימר. אבל הצלחה בניסוי לא תוכיח שההסבר שלו למחלה, המבוסס רק על טאו, הוא נכון: תרופה למחלת אלצהיימר שמפרקת סבכים במוח תהיה יעילה רק במידה שפונקציית ההרס של הטאו מותנעת על-ידי עמילואיד-בטא. אם LMTX תעבוד, אולי זה לא משנה. אם היא תיכשל, נשאר עם שאלות פתוחות: מדוע הסבכים מופיעים; מה מידת המעורבות של עמילואיד-בטא בסיפור הזה; האם השערת מפל העמילואיד נכונה או לא.

זקן, הודו

זקן בהודו. תצלום: דוידה רגוזה

וייתכן גם שהשערת העמילואיד עצמה אינה פשוטה כפי שהתיימרה להיות בתחילה: "הביקורת העיקרית שלי על תחום המחקר הזה", אומר לאבסטון, "הוא שעדיין לא הצלחנו להתייחס ברצינות לעובדה שיש 'מפל' ושאנחנו צריכים לפרק ולפשט אותו". אף על פי שהשערת העמילואיד מציגה בפנינו שורה פשוטה של צעדים המובילים מתקלה ראשונית עד למחלת אלצהיימר, עדיין איננו מבינים את הקשרים בין צעד לצעד, ואלה עלולים להיות מורכבים מאוד.

כעת, כשהתרופות המבוססות על עמילואיד תקועות בשלבי ניסוי, החוקרים מנסים לגשר על הפערים הקיימים בהשערת העמילואיד. הם מוצאים עוד רמזים, אבל הרמזים האלה מאיימים על הפשטוּת המקורית של ההשערה. יש מדענים שעדיין מנסים להוכיח שעמילואיד-בטא עלול להזיק ישירות לנוירונים, ואילו אחרים מנסים לפענח את תפקידה של מערכת החיסון בסיפור הזה, כיוון שהיא גורמת דלקות במוחותיהם של חולים במחלת אלצהיימר. ג'ון הארדי אומר שפיסת המידע החסרה לנו כעת, היא תפקידו השגרתי של עמילואיד-בטא בגוף.

כולם יודעים שהזדקנות היא גורם הסיכון הגדול ביותר לחלות במחלת אלצהיימר, ולא סביר שיהיה פשוט לפענח את הקשר בין השתיים. ואם לא די בכך, יש ראיות המקשרות בין דמנציה לסוכרת, היגיינה, נחושת, אלכוהול, השמנת יתר, מחלות חניכיים ועוד. שוב התיאוריות הולכות ומתרבות, ויש סכנה שהמחקר בונה מבוך משל עצמו – מבוך שיגרום לבלבול גדול ואף יחסום את דרכם של חוקרים המחפשים פתרון.

הארדי כתב שאילו אוגוסטה דטר הייתה בחיים כיום, "האבחנה העצובה שלה הייתה זהה לאבחנה שניתנה לה ב-1906". אמנם מחלת אלצהיימר היא הגדרה שאנו יצרנו בעצמנו, אבל כיוון שאין לנו סופר שיודע את התשובה, הלכנו לאיבוד. אולי אנו בעומק המבוך, ואולי היציאה נמצאת מעבר לפינה. אין ברירה אלא לעקוב אחרי כל פיסת חוט ולקוות שהפעם יהיה זה הרמז שיוביל אותנו החוצה.

 

אם הגעת עד לכאן....

...יש לנו בקשה קטנה. קוראים רבים נהנים מהתכנים האיכותיים ש'אלכסון' מציע ללא כל תמורה. כחלק מתפיסת עולמנו החלטנו לוותר על הכנסה מפרסומות וממקורות אחרים כדי לא להפריע את חווית הקריאה. הפקת כתב העת ברמה כזאת כרוכה בהשקעה רבה של עבודה וכסף: עריכה, תרגום ורכישת זכויות פרסום בחו'ל. אם הערכים והרעיונות ש'אלכסון' מקדם קרובים לליבך ואם יש בך הערכה לעבודתנו אנו מבקשים את תמיכתך כדי להבטיח את הקיימות ארוכת הטווח של כתב העת.

לתמוך באלכסון

הערת המערכת: מאז כתיבת הדברים, על-פי תוצאות ניסוי LMTX, התרופה המבטיחה המוזכרת בו לא נמצאה השפעה חיובית מספיק על החולים. עם זאת, התגלה כי אולי יש לה השפעה רבה יותר על חולים שאינם נוטלים תרופות אלצהיימר אחרות במקביל. המחקר הגנטי בתחום מחלת האלצהיימר נמשך כל העת, והחידה הגדולה טרם פוענחה.

מייקל רגנייר (Regnier) הוא כתב מדע ועורך ב-Wellcome Trust. הוא בעל תארים אקדמיים במדע ובכתיבה מדעית, ובעבר כתב מחזות (שגם הועלו על הבמה בלונדון).

תורגם במיוחד לאלכסון על ידי תומר בן אהרון

תמונה ראשית: תעלומה רודפת תודעה. תצלום: Jill Lehman Photography, אימג'בנק / גטי ישראל

מאמר זה התפרסם באלכסון ב על־ידי מייקל רגנייר, Mosaic Science.


תגובות פייסבוק

> הוספת תגובה

4 תגובות על תעלומת המוח האבוד

01
רותי

ואני לתומי חשבתי שיש אלצהיימר, ושהבעיה היא למצוא את הסיבה, את המקור. מאמר מאתגר מאוד ונועז, שמראה שאולי גם אלצהיימר הוא שם לאי-הבנה, שעוד תפתיע אותנו.