לשבור את מעגל הטירוף

במעבדת המחקר של חברת נוברטיס בקיימברידג', מסצ'וסטס, מכשיר דמוי-אינקובטור עוזר להביא לעולם דור חדש של תרופות פסיכיאטריות. בתוכו, שטופות באור רך, נחות פלטות ועליהן תאי גזע אנושיים; זרועות רובוטיות מתיזות לתוכן תרכובות מזינות. הודות לסדרת טכניקות ששוכללו במהלך השנים האחרונות במעבדות ברחבי העולם, אפשר כעת לקחת תאי עור וליצור מהם תאי גזע המסוגלים להתמיין לתאים מסוגים מוגדרים. החוקרים של נוברטיס מגדלים תאי גזע שנלקחו – לדוגמה - מאנשים עם אוטיזם או סכיזופרניה, ומשדלים אותם להפוך לתאי מוח מתפקדים בעזרת שינויים מוקפדים ומדויקים בכימיקלים שבתרביות התאים.

אי אפשר לומר שהם מייצרים תאי עצב סכיזופרניים או אוטיסטיים, כי התאים לא פועלים בתוך מוח אמיתי, אבל למטרת פיתוח תרופות זה טוב מספיק. לראשונה אי פעם יש לחוקרים דרך לבחון ישירות, ברמת פירוט מולקולרית, מה לא בסדר בתאי המוח של אנשים הסובלים מהמחלות האלה. ומבחינת חברת התרופות, הדבר החשוב ביותר הוא שקיימת כעת שיטה אמינה לבדיקת התרופות שעשויות לעזור להם. האם תאי העצב האלה נראים אחרת מתאים רגילים? האם יש פגם באופן שבו הם יוצרים קשרים? האם ייתכן שתרופות יהיו מסוגלות לתקן את החריגות האלה? התשובה הראשונית מאוד לכל השאלות האלה היא "כן".

הטכניקה החדשה מבטיחה כל כך עד שנוברטיס חידשה את ניסיונותיה לגלות תרופות פסיכיאטריות חדשות לאחר שכבר זנחה את מאמציה בתחום זה. יתר על כן, הטכניקה הזאת צצה בתקופה שבה הידע שלנו לגבי הגנטיקה של הפרעות הנפש הולך ומתרחב במהירות, וכלים חדשים (כולל אופטוגנטיקה ועריכה גנומית מדויקת מתמיד) מאפשרים למדענים לבחון את המוח באופן ישיר. כל ההתפתחויות האלה נושאות בחובן תקווה חדשה; אולי יצליח המדע סוף סוף לייצר טיפולים יעילים יותר שיעזרו למיליוני האנשים הסובלים מהפרעות פסיכיאטריות הרסניות.

עד היום, רבות מהתרופות שהתגלו בשנות ה-50 וה-60 הן היעילות ביותר בטיפול בסכיזופרניה, הפרעות חרדה ודיכאון. אך הן לא מצליחות לטפל ברבים מהתסמינים הקשים ביותר

אנו נואשים לתחייה בתחום התרופות הפסיכיאטריות: כבר 50 שנה שלא הייתה פריצת דרך תרופתית בטיפול במחלות הנפש הנפוצות, כולל סכיזופרניה, הפרעה דו-קוטבית, או דיכאון קליני. מאז סוף שנות ה-40 ועד שנות ה-60 התרחשה סדרה מבטיחה של תגליות - החל מהגילוי שליתיום עשוי לעזור לסובלים מהפרעה דו-קוטבית – אשר שינתה את פני הטיפול בהפרעות הנפש. לפתע יכולנו להשקיט את ההזיות והדלוזיות של הסכיזופרניה, ופסיכיאטרים יכלו להציע תרופות לאנשים השקועים בדיכאון קליני. הזמינות הפתאומית של תרופות אלה חוללה שינוי מהותי בפסיכיאטריה ואף מילאה תפקיד בסגירת רבים מבתי החולים הפסיכיאטריים העצומים של אותם ימים. אבל אז נעצרה המהפכה באותה פתאומיות שבה התחילה. עד היום, רבות מהתרופות שהתגלו בשנות ה-50 וה-60 הן היעילות ביותר בטיפול בסכיזופרניה, הפרעות חרדה ודיכאון. אך בעוד שהתרופות האלה שיפרו את חייהם של מטופלים רבים, הן כלל לא עוזרות לאחרים ולא מצליחות לטפל ברבים מהתסמינים הקשים ביותר. ולעתים אף יש להן תופעות לוואי חמורות.

הרופא פיליפ פינל מסיר שלשלאות ממטופלת בסניטריום בפריז, ב-1795. מאת: טוני רוברט פלורי

נביט לדוגמה בסכיזופרניה. התרופות האנטי-פסיכוטיות הקיימות משככות את ההזיות והדלוזיות, אך לא משפרות תסמינים שליליים אחרים – שיבוש של רגשות כגון הנאה, שבגללו האדם אינו מעוניין לתקשר עם העולם ואף לחיות. התרופות הקיימות גם לא משפיעות על הפגיעה בריכוז, בקבלת ההחלטות ובזיכרון העבודה (החיוני למשימות כגון הבנת שפה). הבעיות הקוגניטיביות החמורות האלה לא מאפשרות לאנשים לעבוד ומקשות עליהם גם בקבלת החלטות לוגיות פשוטות בחיי היומיום. תסמינים ערמומיים אלה עלולים לפגוע גם באנשים בעלי ביצועים גבוהים, לעתים קרובות בשנות העשרה המאוחרות לחייהם. "אנשים לא מבינים," אומר גואופינג פנג (Feng), מדען מוח מ-MIT שחוקר את הבסיס העצבי של הפרעות פסיכיאטריות. "ברגע שהמטופל מקבל תרופה אנטי-פסיכוטית, שואלים אותו, 'למה אתה לא יכול ללכת לעבודה?' אבל [אנשים הסובלים מסכיזופרניה] לא מסוגלים לעבוד כי אין להם תפקודים קוגניטיביים, אין להם תפקודים ניהוליים נורמליים. ולזה אין תרופה." נוסף לכך, לתרופות האנטי-פסיכוטיות יש תופעות לוואי כגון הפרעות תנועה דמויות-פרקינסון, עלייה משמעותית במשקל, ואובדן (קטלני לעתים) של תאי דם לבנים. בקיצור, המחלה הורסת את חייהם של אנשים רבים.
יתרה מזו, התרופות הקיימות כלל לא עוזרות לחלק מהאנשים הסובלים מהפרעות פסיכיאטריות. נוגדי דיכאון עוזרים לאנשים מסוימים אך לא לאחרים, ולא קיימות תרופות המטפלות בקשיים החברתיים או בהתנהגויות החזרתיות המאפיינות אוטיזם.

בסך הכול, מחלות נוירו-פסיכיאטריות הן גורם מוביל לחוסר-מסוגלוּת תפקודי. לפי המכון הלאומי לבריאות הנפש (NIMH) ברוקוויל, מרילנד, 26 אחוז מהאמריקאים הבוגרים סובלים בכל שנה מ"הפרעה נפשית הניתנת לאבחון." דיכאון קליני, ההפרעה השכיחה ביותר מבין אלה, הוא הגורם המוביל לחוסר-מסוגלות תפקודי בארצות הברית בקרב אנשים בגילאי 44-15. כאחוז אחד מכלל האוכלוסייה האמריקנית סובל מסכיזופרניה; אחד מכל 68 ילדים אמריקנים נמצא על הספקטרום האוטיסטי.

אף על פי שאין ספק כי אנו זקוקים לפתרונות טובים יותר, עד לאחרונה פשוט נגמרו לחברות התרופות כל הרעיונות המוצלחים. התרופות שפותחו בשנות ה-50 וה-60 התגלו במקרה, ואף אחד לא ידע איך או למה הן עובדות. בשנים שחלפו מאז, בעזרת תהליך של הנדסה הפוכה, זיהו חוקרים מולקולות כגון דופמין וסרוטונין שעליהן משפיעות התרופות. אבל בדיעבד המדענים מבינים כי אף על פי ששינוי רמות הכימיקלים האלה משכך תסמינים מסוימים, זו בכל זאת אסטרטגיה גסה שמתעלמת מהמנגנונים היסודיים של מחלות הנפש.

"מבדיקת התרופות האלה השתמע שדיכאון נובע מרמות מעט נמוכות של סרוטונין וסכיזופרניה מרמות מעט גבוהות של דופמין," אומר תומס אינסל (Insel), העומד בראש NIMH. "אבל המוח פשוט לא עובד ככה. המוח הוא לא קערת מרק; הוא רשת מורכבת של רשתות." מחלות פסיכיאטריות כגון סכיזופרניה, דיכאון קליני והפרעה דו-קוטבית, אומר אינסל, "הן הפרעות יסודיות במעגלי המוח." רק בשנים האחרונות, הוא מוסיף, טכנולוגיות כמו אופטוגנטיקה מאפשרות למדעני מוח לשנות את צורת החשיבה שלהם מ"מרקים לניצוצות" – דחפים חשמליים – ולהתחיל לחקור את המעגלים המעורבים בהפרעות הפסיכיאטריות. ובכל זאת, הוא אומר, החיפוש אחר תרופות מתקדם באטיות בגלל "הבורות המהותית שלנו בכל הנוגע למוח."

סטיבן היימן. צילום: אתר ה-Broad Institute

מכשול ברור נוסף בדרך לתרופות טובות יותר הוא העדר שיטות סינון אמינות. מכיוון שהחוקרים היו מוגבלים ביכולתם למדוד את השפעתן של תרופות פסיכיאטריות על חיות מעבדה, הם "רקחו" מבחנים בהתבסס על השפעתן של תרופות קיימות על התנהגותן של חיות, אומר סטיבן היימן (Hyman), מנהל מרכז סנטלי למחקר פסיכיאטרי במכון ברוד של הרווארד ו-MIT. אחת הבדיקות המקובלות לנוגדי דיכאון נקראת "Forced Swim Test" (FST, מבחן השחייה המאולצת); במבחן זה, עכברושים נזרקים לדלי של מים קרים, אך כשהם מקבלים את התרופה הנפוצה אימיפרמין, שהומצאה בשנות ה-50 ועדיין נחשבת לאחת התרופות היעילות ביותר לדיכאון, הם שוחים זמן רב יותר לפני שהם מוותרים. נטייתן של החיות להפסיק להיאבק נתפסה כסימן ל"ייאוש התנהגותי", אומר היימן, אך למעשה אין ראיות לכך שההתנהגות בבדיקה משקפת דיכאון אנושי. אף על פי שמבחן השחייה שימש במשך 50 שנה לבדיקת נוגדי דיכאון ועדיין נמצא בשימוש נרחב, סביר להניח שהוא רק מכוון אותנו לתרופות שמחקות את השפעות האימיפרמין ומאפשרות למכרסם לשחות זמן רב יותר, הוא אומר. וכך נולדה סדרה של תרופות הדומות מאוד זו לזו.

לאור המחסור ברעיונות חדשים ושיעור הכישלון הגבוה של תרופות פסיכיאטריות בניסויים קליניים יקרים – רק כ-8 אחוזי הצלחה - אין פלא שחברות התרופות מקבלות רגליים קרות

היימן אומר כי העיכוב בגילוי תרופות פסיכיאטריות חדשות הוא מסוכן: במונחים של יעילות, נוגדי הדיכאון לא השתפרו מאז שנות ה-50 והתרופות האנטי-פסיכוטיות מאז שנות ה-60. אמנם בעשורים האחרונים שווקו כמה תרופות פסיכיאטריות חדשות, אומר ריצ'רד א' פרידמן (Friedman), מומחה לפסיכיאטריה קלינית ומנהל המרפאה הפסיכו-פרמקולוגית בקולג' הרפואי ווייל-קורנל בניו יורק, אך בפועל חברות התרופות רק "משחקות עם אותן מולקולות." לאור המחסור ברעיונות חדשים ושיעור הכישלון הגבוה של תרופות פסיכיאטריות בניסויים קליניים יקרים – רק כשמונה אחוזי הצלחה, בהשוואה ל-15 אחוזים אצל תרופות מכל הסוגים – אין פלא, כפי שאומר פרידמן, שחברות התרופות "מקבלות רגליים קרות."

נוברטיס אכן הודיעה ב-2011 שהיא סוגרת את המרכז לחקר מדעי המוח בבזל. והיא אינה החברה היחידה שזנחה את החיפוש אחר תרופות פסיכיאטריות. בחמש השנים האחרונות צמצמו חברות נוספות, כולל גלקסו-סמית-קליין ואסטרה-זנקה, את המאמצים וההשקעות בחקר מדעי המוח ובניסיון לפתח תרופות חדשות על בסיס מחקר זה. אבל המהלך של נוברטיס בלט במיוחד לאור ההיסטוריה שלה בתחום פיתוח התרופות. חברת סאנדוז, שהתמזגה עם סיבּה-גייגי ב-1996 והקימה את נוברטיס, מילאה תפקיד מהותי בפיתוח קלוזפין - אחת התרופות היעילות ביותר לסכיזופרניה קשה עד היום. וסיבּה, חברת האם הנוספת של נוברטיס, הביאה לעולם את האימיפרמין בסוף שנות ה-50.

אך כעת, בקיימברידג', חידשה נוברטיס את המחקר. ריקרדו דולמטש (Dolmetsch), ראש חטיבת מדעי המוח העולמית של החברה, אחראי לתרגום "המהפכות האחרונות בגנטיקה ובכלים גנומיים," לתרופות בטוחות ויעילות. באוגוסט האחרון עזב דולמטש את עבודתו כמדען מוח בסטנפורד, הצטרף לחברה ומיד התחיל להעסיק עובדים. מאז עברה בסך הכול שנה, אך הוא ועמיתיו כבר עורכים ניסויים בין ערמות של ארגזי פלסטיק ובה בעת מנסים לסיים את הקמת המעבדה. למרות תחושת ההתלהבות בין חברי הצוות, דולמטש בורר את מילותיו בקפידה: "עכשיו יש לנו כלים לנסות שוב."

הפאזל הגנטי

״הוצאת אבן הטירוף״ מאת הירונימוס בוש (בסביבות 1450–1516)

לגנים פגומים יש תפקיד משמעותי בהתפתחות הפרעות פסיכיאטריות. אם יש לכם תאום זהה עם סכיזופרניה, הסבירות שגם לכם תהיה סכיזופרניה היא בין 45 ל-60 אחוז; אם יש לכם אח או אחות הסובלים מהמחלה, הסיכוי שלכם לחלות בה הוא כעשרה אחוזים. הסטטיסטיקות דומות גם באוטיזם והפרעה דו-קוטבית. אמנם השפעתם של הגנים על דיכאון פחותה מהשפעתם על הפרעות אחרות, אך גם כאן הם ממלאים תפקיד מכריע. אבל רק בשנים האחרונות, אומר היימן, חוקרים מבינים את מידת המורכבות הגנטית של המחלות האלה. כשהוא כיהן כראש NIMH בשנות ה-90, כבר היה ברור לו ולאחרים שאין גן יחיד של סכיזופרניה או אוטיזם. "אבל חשבתי שלכל היותר יש 20, או במקרים קיצוניים 100," הוא מוסיף. "טעינו בגדול."

עד כה זיהו החוקרים מאות וריאנטים גנטיים המקושרים לסיכון גבוה לסכיזופרניה, והיימן משער שהמספר עלול להגיע לאלפים. חלק מהמוטציות נראות שכיחות, ונראה גם שווריאנטים נדירים מסוימים מייצרים את התסמינים הקיימים אצל אנשים עם סדרה שונה לחלוטין של מוטציות נדירות. יתר על כן, נדמה שווריאנטים שונים נושאים בחובם רמות סיכון שונות, ומחקרים שנערכו לאחרונה מראים שהפרעות מסוימות, כולל סכיזופרניה ואוטיזם, חולקות ביניהן כמה מהגנים האשמים. היימן אומר שזה פאזל מסובך להפליא.

האם המורכבות הגנטית הקיצונית של ההפרעות הפסיכיאטריות תעזור לנו לגלות תרופות חדשות? התשובה תלויה במידת הפסימיות או האופטימיות שלכם, אומרת פמלה סקלאר (Sklar), שעומדת בראש מחלקת הגנומיקה הפסיכיאטרית בבית הספר לרפואה אייקן בבית החולים "מאונט סיני" בניו יורק. הגישה המקובלת לגילוי תרופות למחלות עם רכיב גנטי מרכזי היא זיהוי הגן שגורם למחלה או ממלא תפקיד משמעותי בהתפתחותה, ובדיקות תרכובות כנגד החלבון שאליו הגן מקודד. סביר להניח שגישה זו לא תתאים לרוב המחלות הפסיכיאטריות, אך אין ספק שסקלאר נוטה לאופטימיות. היא טוענת שריבוי של וריאנטים מעלה את הסיכויים להתביית על הנתיבים המרכזיים הקשורים להפרעות האלה, ומספק הזדמנויות רבות יותר למצוא דרכים מחוכמות לתקנם.

התקווה היא שכל הווריאנטים הגנטיים האלה ישפיעו על אותן קבוצות שכיחות של נתיבים מולקולריים, סוגי תאים, או מעגלים עצביים. זה יעזור למדענים לזהות מה משתבש, וייתן להם מטרות חדשות לטיפולים פוטנציאליים. אך סקלאר, שמתמחה בחיפוש הגורמים הגנטיים לסכיזופרניה והפרעה דו-קוטבית, מודה שלמרות ההתקדמות המהירה בגנטיקה בשנים האחרונות עדיין קיימים פערי הבנה גדולים. "אנחנו לא מכירים את כל גורמי הסיכון," היא אומרת, "ועם חלקים מעטים כל כך מהפאזל קשה לדעת איך הדברים מתחברים."

למסתורין הגנטי הזה הוסיפו את 86 מיליארד תאי העצב שבמוח ואת קוודריליון הסינפסות (נקודות הקישור בין תאי העצב), ותבינו כיצד אפשר לטבוע בניסיון להבין את הגורמים להפרעות הפסיכיאטריות. לכן החוקרים מתלהבים מהיכולת לקחת תאים ממטופלים ולהפוך אותם לתאי עצב בצלחת. כעת יש להם דרך לבחון ישירות איך הווריאנטים הגנטיים משפיעים על תאי העצב של אדם הסובל ממחלה. הם לא ידעו בהכרח את כל הפרטים הגנטיים, אבל לפחות הם יוכלו לראות את התוצאות. יתרה מזו, שיטות חדשות לעריכה גנומית מאפשרות לערוך שינויים מדויקים בגנים של תאי הגזע שמהם מתפתחים תאי העצב: להוסיף מוטציה המיוחסת למחלה ולראות איך היא משפיעה על תא העצב שנוצר. אבל כיצד מתפקדים תאי העצב האלה במוח אמיתי, עם רשתות המעגלים והקשרים העצומות שלו? כיצד המוטציות הגנטיות האחראיות לאוטיזם וסכיזופרניה משפיעות בפועל על המעגלים האלה ומשנות את התנהגותנו? מחקר חדש מתחיל לבחון את השאלות האלה.

קליפת המוח הקדם-מצחית (פרה-פרונטלית). הדמייה: Database Center for Life Science

בהמשך הקיץ תעבור מושבה של קופי מרמוסט, פרימטים מדרום אמריקה, למכון מקגוורן לחקר המוח ב-MIT. לקופים, כמו אנשים, יש קורטקס פרה-פרונטלי (האזור שליד קדמת הגולגולת) מפותח מאוד. פנג אומר שיש יותר ויותר ראיות כי אזור זה במוח הוא המקור לחלק גדול מהליקויים העיקשים של סכיזופרניה והלקויות החברתיות וההתנהגותיות של אוטיזם.

כדי להתחיל להבין מה משתבש שם, פנג ועמיתיו מתכננים להשתמש בעריכה גנומית כדי לגדל קופים עם המוטציות המדויקות שמיוחסות להפרעות פסיכיאטריות. בתחילה יתמקדו המדענים במוטציה נדירה בגן המכונה SHANK3. זוהי נקודת התחלה טובה, מכיוון ש-SHANK3 הוא דוגמה בלתי רגילה לגן בודד שמחולל שינויים התנהגותיים ברורים דמויי-אוטיזם. לדורות מאוחרים יותר של קופים יהיו כמה וכמה מוטציות הנמצאות ברוב צורות האוטיזם והסכיזופרניה.
ייתכן שבחינת תרופות פסיכיאטריות בקופים תהיה אמינה יותר מאשר בחינתן בעכברושים, מכיוון שמעגלי המוח שלהם דומים יותר לשלנו. הכוונה אינה לייצר חיות עם סכיזופרניה או אוטיזם – את התערובת המורכבת של התנהגויות אנושיות חריגות אי אפשר לשחזר במדויק, אפילו בפרימטים אחרים – אלא לראות איך המוטציות הגנטיות משנות את המעגלים במוח ברמה מולקולרית ואיך התנהגותן של החיות משתנה כתוצאה מזה. "נכון שההתנהגות אינה זהה להתנהגות אנושית," אומר פנג, "אבל לפחות זה ייתן לנו כיוון. זה יהיה אישור לכך שאפשר לתקן את המעגלים במוח וששינויים מסוימים מובילים לשיפורים בהתנהגות."

אל דאגה

העבר מתכווץ באחת מפינות המבוך. גם בעת הצפייה בסרטון של הניסוי אפשר לחוש את חרדתו כשהוא נצמד אל הקיר. סיב אופטי מחובר לגולגולתה של החיה. לפתע, לאחר הבזק של אור כחול שעובר בסיב, העכבר מתחיל להתרוצץ ולחקור את ארבעת אזורי המבוך במרץ ובאומץ מחודשים. המצאת האופטוגנטיקה חוללה מהפכה בחקר מעגלי המוח. אבל בין כל המחקרים המרשימים המשתמשים בטכנולוגיה הזאת מתבלט ניסוי העכבר שערכה קיי טיי (Tye) ב-2011 במהלך הפוסט-דוקטורט שלה בסטנפורד. טיי, שעובדת כיום כמרצה ב-MIT, הראתה שהיא יכולה להדליק ולכבות חרדה בהינף מתג. אף על פי שהיא התבייתה על חלק במוח שנקרא אמיגדלה, הידוע כאזור המשפיע על פחד וחרדה, היא "הופתעה מפתאומיות ועוצמת השינוי," היא אומרת: "זה היה כמעט מידי. נדהמתי. זה שינה את צורת החשיבה שלי על המוח."

קיי טיי. צילום: אתר MIT

איך אפשר לתרגם את הידע המעניין הזה בנוגע למעגלים והקשרים שבמוח – והשפעתם על תחושות כמו חרדה – לטיפולים מעשיים? האם החוקרים יכולים למצוא דרכים יעילות ובטוחות להתערב במוחותיהם של מטופלים – לתקן את מה שהשתבש? אופטוגנטיקה, לפחות בגרסתה הנוכחית, לא נראית כמו הדרך הנכונה לעשות זאת. היא דורשת מודיפיקציה גנטית של התאים שהחוקרים רוצים להפעיל ושימוש פולשני בסיבים אופטיים במוח. זאת הסיבה ששיטה זו מוגבלת בעיקר למכרסמים, אף על פי שנערכו גם כמה ניסויים בקופים. השימוש בטכנולוגיה הזאת כדי לתקן ישירות את מעגלי המוח בבני אדם עדיין אינו ישים, ואולי לעולם לא יהיה. אבל כטכניקה מחקרית האופטוגנטיקה עשויה לתת למפתחי התרופות את הדבר שהם זקוקים לו נואשות: מטרות מולקולריות חדשות. חוקרים כמו טיי ופנג מאמינים שהניסויים האופטוגנטיים שלהם יעזרו לזהות סוגים מסוימים של תאים במעגלים האחראים לתסמינים פסיכיאטריים מסוימים. לאחר מכן הם יצטרכו לזהות בתאים האלה סמנים ייחודיים שיאפשרו לתרופות לזהותם. זאת גישה מבטיחה מאוד; התוצאות האחרונות מעידות כי יש דרכים לבודד תאים חשובים ולסמנם כמטרות לתרכובות תרופתיות. אבל המחקר עדיין בחיתוליו.

אנחנו יודעים יותר ויותר על השיבושים המתרחשים במוחם של אנשים הסובלים מהפרעות פסיכיאטריות, אך עדיין לא ברור איך (או אם) יוביל הידע הזה ישירות לתרופות חדשות

אחת החלופות היא לנסות להתערב ישירות במעגלים ולדלג על השימוש בתרופות. טיפול מקובל בפרקינסון הוא השתלת מערך אלקטרודות במוחו של המטופל כדי להרגיע רעידות. זה נקרא "גירוי מוחי עמוק," וחוקרים באוניברסיטת אמורי מנסים להתאים את הטכנולוגיה לטיפול בדיכאון על-ידי החדרת אלקטרודה לאזור במוח שנקרא "אזור 25." אחרים מנסים להשתמש בגירוי מוחי עמוק כדי לטפל בהפרעה טורדנית-כפייתית (OCD), והתוצאות מבטיחות.

עמית אטקין. צילום: אתר האוניברסיטה

ייתכן שיש דרכים להשפיע ישירות על מעגלים פגומים בלי להזדקק לניתוח. עמית אטקין (ישראלי לשעבר), ממחלקת הפסיכיאטריה של סטנפורד משתמש בשילוב של fMRI וגירוי מגנטי בלתי פולשני כדי למפות את מעגלי המוח שמשתבשים אצל מטופלים. גירוי מגנטי הוא טכניקה שנמצאת בשימוש נרחב במקרים קשים של דיכאון, ומטרתו של אטקין היא להתאים אותו לבעיות הספציפיות במעגלים העצביים של כל מטופל. טיפול זה, שנעשה בעזרת סליל אלקטרומגנטי הממוקם כנגד הקרקפת, משתמש בפולסים אלקטרומגנטיים כדי לייצר זרם חשמלי שמגביר או מפחית את הפעילות במוח. הגרסה המסחרית של הטכניקה הזאת מנסה להתביית על חלק קטן בקורטקס הפרה-פרונטלי בכל המטופלים, אבל בעזרת השילוב בינה לבין טכנולוגיית הדימות המוחי, אטקין מקווה לגרות אצל כל מטופל את האזורים המתאימים לו. זאת לא תהיה תרופת פלא. נראה שהשיטה עוזרת רק לאנשים מסוימים, אבל אטקין אומר שמניע אותו התסכול הנובע מחוסר יכולתו להעניק למטופלים אפשרויות טובות יותר.

אטקין עובד גם בבית החולים לחיילים משוחררים של פאלו אלטו, בקליניקה המשרתת יוצאי צבא הסובלים מחרדה ודיכאון קשים. שם הוא משתמש במגוון של כלים כדי לעזור למטופליו: תרופות, פסיכותרפיה, אך גם גירוי מגנטי. המפתח לשיפור כל השיטות האלה, הוא אומר, הוא ללמוד עוד על הקשר בין מעגלים עצביים וקשרים פגומים לבין התנהגות חריגה. אטקין מסביר שבניסיונותיו לתקן את הבעיות האלה, "אני מנסה שלא להיות משוחד לטובת הטכנולוגיה [הטיפולית]." לא רק שהעבודה עם מטופליו מדרבנת אותו למצוא תרופות טובות יותר, אלא שהיא גם מלמדת אותו על מגבלותיו המעשיות של המחקר: "מחקרים מדעיים רבים נשמעים הגיוניים, אבל יש פער בינם לבין מה שאפשר לעשות בעולם האמיתי. ולפעמים הפער גדול."

בעקבות התרופות

ריקרדו דולמטש. אתר האוניברסיטה

בנוברטיס, ריקרדו דולמטש אמון על צמצום הפער בין ההבנה המדעית הגוברת בנושא הפרעות פסיכיאטריות לבין פיתוח תרופות יעילות יותר. התחזית שלו מציאותית: "אני מקווה שזה יהיה סיפור מלהיב. אבל אנחנו עדיין לא יודעים. זה ייקח עוד זמן." דולמטש לא דומה למנהלים הטיפוסיים של תעשיית התרופות. לפני כשנה הוא עדיין ניהל מעבדה בסטנפורד ועזר ליצור ספרייה של תאי עצב ממטופלים עם אוטיזם, המיועדת להגיע בסופו של דבר למכון אלן לחקר המוח בסיאטל. והאתר שלו בסטנפורד – הוא בחופשה ללא תשלום מהאוניברסיטה – עדיין משקף את אישיותו הבלתי רגילה. יש בו קישורים לסיפורים שמתארים את "חוש ההומור הקונדסי" שלו ואת ניסיונותיו להתנייד על מקל פוגו בימים הראשונים באוניברסיטה.

חברות "פיתחו כמה תרופות נהדרות בעשר השנים האחרונות, תרופות בטוחות שהתבייתו בהצלחה על המטרה," אומר דולמטש, ואז נותן את הפאנץ': התרופות האלה יעילות בערך כמו מים

לפני כעשור התחוללה תפנית דרמטית במחקר שלו. בתחילת דרכו בסטנפורד הוא בחן שאלות בסיסיות לגבי הביוכימיה של תאי המוח; המחקר שלו היה מרשים מספיק כדי שיקבל מינוי כחבר סגל זוטר. אבל אז, ב-2005, אובחן בנו כאוטיסט. דולמטש, המתוסכל מהעדר האפשרויות הטיפוליות, החליט להתמקד בחקר ההפרעה. מאז הוא עזר ליצור שיטות עבודה שבמסגרתן מדענים לוקחים תאי עור מאנשים עם אוטיזם, מתכנתים אותם מחדש כך שיהפכו לתאי גזע, ואז משדלים את תאי הגזע להפוך לתאי עצב שאפשר לחקור. הוא מאמין שהטכנולוגיה הזאת, יחד עם המהפכה בגנטיקה שנולדה בין היתר בזכות ריצוף דנ"א זול ומהיר, יהיו הבסיס למאמציה המחודשים של נוברטיס לזהות תרופות פסיכיאטריות חדשות.

"זה מאפשר לך להתחיל במטופל," אומר דולמטש. כבר זמן רב שאונקולוגים יכולים לקחת ביופסיה מגידולים, אבל "אתה לא יכול לקדוח לאנשים חור במוח ולהוציא משם חלקים קטנים," הוא מסביר. "אבל עכשיו אנחנו יכולים לעשות ביופסיות של תאי גזע." החוקרים של נוברטיס לוקחים את הטכנולוגיה עוד צעד אחד קדימה ומתכוננים ליצור organoids, חתיכות מוח תלת-ממדיות קטנות שנוצרות בצלחת פטרי כשתאי העצב מתבגרים ומתקבצים יחד. לא רק שהחוקרים יכולים לחפש בעיות בתאים האלה, אלא שהם יכולים לבחון בעזרתם תרכובות מספריית התרופות הפוטנציאליות הנרחבת של נוברטיס.

אנו עדיין רחוקים מפיתוח תרופות המתבייתות על מעגלים ספציפיים במוח. "יש לנו איזשהו מושג מהם סוגי התאים והאזורים במוח שאנחנו צריכים לדכא או להפעיל כדי לעשות מישהו שמח יותר או חרד פחות. אנחנו כבר לא צריכים לטפל במוח כגוש אחד של מולקולות מאותתות," מצהיר דולמטש. אבל עדיין עומד בפנינו אתגר מרתיע – פיתוח תרופה שמפעילה או מכבה סוגי תאים מסוימים במעגלים מסוימים. "איך עושים את זה?" הוא שואל. "זה מעולם לא נעשה בעבר." הוא מוסיף: "מפתחי התרופות עדיין לא שם, אבל אנחנו בדרך."

דולמטש הצטרף לתעשיית התרופות כי הוא הבין שהמדע והטכנולוגיה מספקים כיום הזדמנויות לפיתוח תרופות פסיכיאטריות חדשות. הוא הבין גם, לאחר שנים של מחקר אקדמי, שכדי להביא תרופה חדשה לשוק נדרשים המשאבים, הכסף ואוכלוסיות המטופלים הזמינים לחברה כמו נוברטיס. לדבריו, זה היה "זמן למעשים" אחרי שנים של דיבורים על טיפולים אפשריים באוטיזם וסכיזופרניה.
ובכל זאת, התעשייה לא שוכחת בקלות את הכישלונות במציאת תרופות יעילות חדשות להפרעות פסיכיאטריות – ואת הסטיגמה שהתפתחה סביב הכישלונות האלה ועלותם הגבוהה. חברות "פיתחו כמה תרופות נהדרות בעשר השנים האחרונות, תרופות בטוחות שהתבייתו בהצלחה על המטרה," אומר דולמטש, ואז נותן את הפאנץ': התרופות האלה יעילות בערך כמו מים. אמנם הוא משוכנע שהוא וצוותו מצאו "דרך טובה יותר לגלות תרופות חדשות," אך הוא מודה שיידרשו עוד חמש עד שמונה שנים לפני שהם יידעו אם האסטרטגיה שלהם, המבוססת על הכלים החדשים מתחום הגנטיקה ותאי הגזע, מסוגלת להביא לתוצאות.

המפתח לגילוי תרופות הוא מציאת מטרות מולקולריות חדשות שתרכובות כימיות יצליחו לפעול עליהן בבטחה. זהו אתגר גדול. אנחנו יודעים יותר ויותר על השיבושים המתרחשים במוחם של אנשים הסובלים מהפרעות פסיכיאטריות, אך עדיין לא ברור איך (או אם) יוביל הידע הזה ישירות לתרופות חדשות. אבל כעת, אחרי שנים של ניסיונות כושלים, חוקרי התרופות קיבלו סוף סוף את הכלים שהם צריכים כדי להתחיל לבחון באופן שיטתי אסטרטגיות לאיתור מטרות חדשות. עד שיש לנו סוף סוף דרך טובה יותר לחפש תרופות להפרעות כמו אוטיזם וסכיזופרניה, אומר דולמטש, "זה יהיה פשע לא לנצל אותה."

דייוויד רוטמן הוא עורך ב-MIT Technology Review.

©2014 Technology Review, INC. Distributed by Tribune Media Services, Inc.