לפתור את חידת האוטיזם

שמו היה דייוויד. הוא היה בן 10 ומוזר להפליא – בייחוד על רקע הנורמליות המטופחת והמסודרת של פרברי לונג איילנד בתחילת שנות ה-60. באותו זמן היה מייקל ויגלר תלמיד כיתה ט' מגארדן סיטי שאהב לבלות בבית חברתו. שם הוא פגש את דייוויד, אחיה הצעיר. חצי מאה עברה מאז, והוא עדיין לא מצליח להוציא את הילד מהראש. "כאילו שהוא בא מכוכב אחר – זה היה כמו לפגוש חייזר", אומר ויגלר (Wigler), שעובד כיום כגנטיקאי במעבדת קולד ספרינג הרבור, מעט מזרחית לשם בלונג איילנד. "הוא היה כל כך שונה מכל מי שהכרתי. קודם כול, הוא נפנף בידיים הרבה. והוא היה גם מזיז את הראש הרבה, ואף פעם לא הסתכל לך בעיניים כשהוא דיבר. והיה לו ידע מדהים בסטטיסטיקות של בייסבול. ופשוט חשבתי, אתה יודע, 'הטיפוס הזה ממש שונה. כלומר, לא קצת שונה. ממש שונה'".

מייקל ויגלר, אתר האוניברסיטה

בשנות ה-50 וה-60 נחשבו ילדים כמו דייוויד לאנומליות עלומות שם. שנים לאחר שהפך לחוקר סרטן בולט, המשיך ויגלר לספר על דייוויד לעמיתים, לתלמידים, לחוקרים בפוסט-דוקטורט, לכותבים, כמעט לכולם. כפי שנזכר אחר כך אחד מתלמידי הפוסט-דוק, "האוטיזם היה קיים בזמנו; פשוט לא קראו לו אוטיזם, אז מייק לא ידע שלילד הזה יש את ההפרעה הספציפית הזאת". אבל המסתורין הביולוגי שאחראי להתנהגות החריגה הזאת ריתק את ויגלר. "אני חושב שזה מה שגרם לי להתעניין בגנטיקה", הוא אומר.

ויגלר כבר בן 67, והוא אכן הקדיש את הקריירה שלו לגנטיקה ורכש מוניטין כאחד ההוגים המקוריים והפוריים ביותר בחקר הסרטן. לכן אנשים הופתעו כשלפני כעשר שנים הוא צלל לחקר האוטיזם. ומפתיעים אף יותר היו הממצאים שהוא וכמה גנטיקאים מרדנים אחרים החלו למצוא. אחד הדברים שויגלר הבין לגבי סרטן הוא שהמחלה מתפתחת בדרך כלל בעקבות מוטציות ספונטניות. המוטציות הלא-תורשתיות האלה לא אורבות באוכלוסייה במשך דורות ועוברות מהורה לילד, כמו במחלות תורשתיות (מנדליות) קלאסיות דוגמת הנטינגטון – הן צצות לפתע בדור מסוים. אלה שינויים חדשים בדנ"א – מוטציות "דה נובו", בעגת הגנטיקאים. כחוקר סרטן פיתח ויגלר טכניקות חדשות לזיהוין, וכאן צצה הפתעה נוספת. לא אחת היו המוטציות החדשות האלה מורכבות להדהים – לא רק שגיאות כתיב קטנות בדנ"א, אלא חתיכות שלמות של טקסט שהוכפל או הושמט, ולעתים קרובות נוצרו כך בכרומוזומים אזורים בלתי יציבים ומועדים לטעויות.

אחד הדברים שויגלר הבין לגבי סרטן הוא שהמחלה מתפתחת בעקבות מוטציות ספונטניות, לא-תורשתיות שאינן עוברות מהורה לילד – הן צצות לפתע בדור מסוים

לכל זה – הזיכרון של דייוויד, הצלחתו בגנטיקה של הסרטן וההבנה שההתמקדות בתורשה עלולה להחמיץ את החשובים שבגנים גורמי-המחלות – הצטרפה שיחת טלפון שוויגלר קיבל ב-2003 מג'יימס סימונס, מנהל קרן גידור עשיר ומייסד קרן סימונס (יחד עם אשתו), שבתו אובחנה כסובלת מתסמונת ששייכת לספקטרום האוטיסטי. לקרן הוגשה הצעת מענק לפרויקט מחקר, וסימנס שאל את ויגלר אם יהיה מוכן להעריך אותה. החוקרים הציעו לחפש גנים של אוטיזם בעזרת שיטות קונבנציונליות כדי לזהות מוטציות תורשתיות שעוברות במשפחה מדור לדור. ויגלר לא חסך שבטו. "חשבתי שהגישה שלהם לא נכונה", הוא אומר עכשיו. "והיה לי חבל על כל המאמץ שירד לטמיון". ויגלר, שעדיין נהג לחשוב על הילד שפגש כ-40 שנה קודם לכן, החליט לקפוץ על ההזדמנות בעצמו. "אוטיזם?" הוא זוכר שאמר לסימונס. "אוטיזם? אני רוצה לעבוד על אוטיזם".

החל ממאמר שהתפרסם בכתב העת Science ב-2007 וכלה בדו"ח שהתפרסם ב-Nature באוקטובר האחרון, קבוצתו של ויגלר ושותפיה חיברה סיפור שונה בתכלית לגבי המקור הגנטי של הפרעות הספקטרום האוטיסטי – סיפור כל כך בלתי צפוי, כל כך לא שגרתי, שחוקרי גנטיקה רבים סירבו להאמין לו בתחילה. ויגלר ועמיתיו הראו שמקרים רבים של אוטיזם נובעים ככל הנראה ממוטציות דה נובו נדירות – קמטים חדשים במארג הדנ"א שלא עוברים בתורשה בצורה המסורתית, אלא נובעים מתקלות של הרגע האחרון בתהליך היווצרותם של תאי הזרע או הביצה של ההורים. יש לציין שהמוטציות הנדירות האלה נושאות בחובן השפעות משמעותיות על ההתפתחות ועל התפקוד הנוירולוגיים. שיטותיו של ויגלר עזרו לחוקרים לאתר אינספור גנים פגומים באנשים הסובלים מאוטיזם ולהתחיל לסווג תתי-סוגים בהתאם לגנים המעורבים. והם כבר התחילו להתקדם לשלב הבא: הם משתמשים בגנים הספציפיים כרמזים ומנסים לזהות כך נתיבים מולקולריים חשובים שישפכו אור על אופן פעולתן של ההפרעות, כל זאת במטרה למצוא טיפולים אפשריים.

טעות של המו"ל

אין פלא שהגנטיקה של האוטיזם היא פאזל קשה להרכבה. ככלות הכול, הפרעות האוטיזם מכסות ספקטרום רחב, הנע מהתנהגות חריגה ברמת תפקוד גבוהה ועד לנכות שכלית חמורה – תערובת של התלהבות וריחוק, יכולת שכלית מדהימה ונכות מנטלית קשה, התפרצויות קינטיות של תנועה ופעולות חזרתיות, ותסמינים אחרים ברמות חומרה משתנות באנשים שונים. ובכל זאת, חלק גדול מהמחקר העכשווי מבוסס על התפיסה שהחריגה הקלה ביותר ברמת הגנים, במקום הלא נכון ובזמן הלא נכון בהתפתחות, עלולה לייצר את ההתנהגויות החריגות שמזוהות עם האוטיזם יותר מכול: מוזרוּת חברתית ודפוסי חשיבה ופעולה חזרתיים.

ויגלר ועמיתיו הראו שמקרים רבים של אוטיזם נובעים ככל הנראה ממוטציות דה נובו נדירות – קמטים חדשים במארג הדנ"א שלא עוברים בתורשה בצורה המסורתית, אלא נובעים מתקלות של הרגע האחרון

אופייה המורכב והפרדוקסלי של ההפרעה מתסכל אותנו מאז שתוארה לראשונה ב-1943 על-ידי ליאו קאנר (Kanner) מבית החולים ג'ונס הופקינס. חוקרים העלו סדרה של השערות שלא שרדו בחינה מדעית מעמיקה, וניסו לייחס אותה כמעט לכל דבר, החל מאימהות מרוחקות-רגשית ועד לרכיבים שונים בחיסונים הניתנים בגיל הילדות. תמיד היה ברור שיש לחקור את האוטיזם מזווית גנטית, מכיוון שהיה ידוע כי ההפרעה עוברת לעתים קרובות בתורשה. בעקבות זאת בילו חוקרים שנים באיסוף נתונים על משפחות הסובלות מאוטיזם וחיפשו מוטציות חשודות שעוברות מדור לדור.

גנטיקאים סרקו גנומים רבים בחיפוש אחר טעויות משותפות קטנות בדנ"א שהופיעו בתכיפות גדולה מספיק כדי להסביר את ההפרעה. אבל בסך הכול, הניסיונות האלה לא היו אינפורמטיביים; אם לצטט את ויגלר, הם היו "חסרי תועלת". אף על פי שהמחקר איתר כמה וריאנטים גנטיים נפוצים באנשים הסובלים מאוטיזם, לכל אחד מהם הייתה השפעה זניחה בלבד. האסטרטגיה הזאת למציאת הגורמים הגנטיים לאוטיזם הייתה "כישלון מוחלט", אומר ג'רלד פישבך, המנהל המדעי של קרן סימונס.

וזה בדיוק הטיעון שהציג ויגלר בפני ג'יימס סימונס, כשזה שאל לעצתו. ויגלר רצה לנקוט גישה הפוכה: לחפש מוטציות חדשות שאינן משותפות להורים וילדיהם. אמנם המוטציות האלה נדירות למדי, אך לעתים קרובות הן מחוללות שיבושים הרסניים בדור בודד; איתורן יהיה דרך יעילה בהרבה לזהות את הגנים החשובים במיוחד באוטיזם. ויגלר הפציר בקרן סימונס למצוא משפחות שיש בהן ילד אחד בלבד שלוקה באוטיזם (כלומר, שאחיו והוריו לא לוקים בתסמונת). במסגרת עבודתם בחקר הסרטן כבר פיתחו ויגלר ועמיתיו טכנולוגיה לזיהוי מוטציות חדשות, והגישה הזאת נראתה להם יעילה הרבה יותר גם לזיהוי גנים הקשורים לאוטיזם.

המעבר של ויגלר לתחום האוטיזם התרחש בצומת חשוב בחקר התפתחות ההפרעות ההתפתחותיות. זה דבר אחד לזהות מוטציות חדשות בסרטן, מחלה שנובעת לעתים קרובות מפגיעות גנטיות שנוצרות בדנ"א של אדם לאורך כל חייו. אבל זה דבר אחר לגמרי לטעון שמוטציות דה נובו גורמות למחלות המתפתחות בשלב מוקדם בחיים.

אוון אייכלר, צילום: אתר מעבדת אייכלר

ובכל זאת, מספר מדענים – שבראשם עמדו ויגלר וכמה אחרים, כולל אוון אייכלר (Eichler) מאוניברסיטת וושינגטון – החלו להבין שהגנום עצמו אינו מה שהחוקרים תיארו לעצמם בעבר. פרויקט הגנום האנושי הציג את הדנ"א הגנומי כ"רצף" יחיד של אותיות, ועקב כך קטלגו חוקרים וריאציות שרובן כללו אלפי הבדלים קטנים של אות או שתיים. אבל אסכולה חדשה של גנטיקאים החלה לזהות תופעות חריגות: הכפלות בקנה מידה גדול, פערים אדירים וקטעים חזרתיים נרחבים, הידועים יחד בשם "שינויים במספר העותקים"  (copy number variants). "נניח שאתה קונה ספר", אומר ויגלר. "אנחנו רגילים לקבל ספרים שבהם הכריכה במקום הנכון, העמודים בסדר הנכון, ספרים שמספרים סיפור שיש בו המשכיות. אבל תאר לך שהמו"ל שכפל חלק מהעמודים, השמיט כמה אחרים, שינה את סדר הדפים. זה מה שקורה בגנום האנושי. זה מה שנקרא שינויים במספר העותקים".

מסתבר שמוטציות מהסוג הזה מופיעות בתדירות מפתיעה בטקסט הגנטי האנושי. הקבוצה של ויגלר זיהתה את התופעה הזאת לראשונה בתאי סרטן, אבל תחושת הבטן שלו אמרה שטעויות 'מו"ליות' דומות מעורבות גם במחלות כמו אוטיזם. ואכן, כשהחוקרים בחנו את הגנומים של אנשים הסובלים מאוטיזם, הם מצאו לעתים קרובות הכפלות או השמטות מוזרות של דנ"א בקנה מידה גדול – מוטציות שאינן קיימות אצל האם או האב. העובדה שהן לא עברו בתורשה מעידה כי אלה פגיעות חדשות בטקסט הגנטי, שמקורן כמעט בוודאות בתאי הזרע או הביצה של ההורים. ככל שעוד ועוד משפחות הצטרפו למחקר, וככל שהשתפרו הטכנולוגיות לזיהוי מוטציות, הצטיירה תמונה חדשה של הגנטיקה של האוטיזם (ושל הגנטיקה של ההפרעות הנוירו-קוגניטיביות בכלל), שאישרה כי מוטציות דה נובו ושינויים במספר העותקים אחראים למקרים רבים של אוטיזם. ונראה כי המוטציות האלה נפוצות בייחוד בגנים שמשפיעים על ההתפתחות הנוירולוגית ועל הקוגניציה.

פרויקט הגנום האנושי הציג את הדנ"א הגנומי כ"רצף" יחיד של אותיות, ועקב כך קטלגו חוקרים וריאציות שרובן כללו אלפי הבדלים קטנים של אות או שתיים. אבל אסכולה חדשה של גנטיקאים החלה לזהות תופעות חריגות: הכפלות בקנה מידה גדול, פערים אדירים ועוד

באוקטובר זיהתה קבוצתו של ויגלר – יחד עם שותפים כמו אייכלר מאוניברסיטת וושינגטון ומתיו סטייט (State) מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו – כ-300 גנים שעשויים להיות קשורים לאוטיזם. 27 מתוכם טומנים בחובם סיכון גבוה במיוחד כשהמוטציות החדשות והנדירות האלה משבשות אותם. כל מוטציית דה נובו בפני עצמה נמצאת בפחות מאחוז אחד מאוכלוסיית האוטיזם, אבל יחד הן אחראיות ל-50 אחוז מכל מקרי האוטיזם, אומר פישבך מקרן סימונס.

חלק מהגנים האלה פעילים בשבועות הראשונים של התפתחות המוח לפני הלידה; אחרים נכנסים לפעולה אחריה. חלקם משפיעים על תפקוד הסינפסות, הצמתים שבין תאי העצב; אחרים משפיעים על אופן אריזתו (והפעלתו) של הדנ"א בתוך התאים. אחד הגנים, CHD8, שקבוצתו של אייכלר קישרה בעבר לילדים הסובלים מצורה קשה של אוטיזם, קּושר גם לסכיזופרניה ולנכות שכלית. נראה שתתי-סוגים של אוטיזם קשורים במוטציות בגנים מסוימים, ממצא שעשוי להתחיל להסביר כמה תעלומות ותיקות – כמו למשל, למה למקרים מסוימים של אוטיזם יש תסמינים חמורים, בעוד שאחרים גורמים ל"טיקים" התנהגותיים קלים בלבד.

הממצאים האלה שופכים אור גם על הסיבה לשכיחותו הגבוהה של האוטיזם. "תן לי להדגיש נקודה מהותית, שהיא אחת התובנות החשובות ביותר שנולדו מחקר הגנטיקה של האוטיזם", אומר ג'ונתן סבאט (Sebat) מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו, שעבד בעבר במעבדה של ויגלר והשתתף בגילוי הנוף הגנטי החדש הזה. "לא הערכנו כשורה עד כמה הגנום פלסטי, כלומר כמה מוטציות חדשות יש. הגנום משתנה ומתפתח ללא הרף, ויש שטף בלתי פוסק של מוטציות חדשות באוכלוסייה. יש כ-60 שינויים חדשים ברצף הדנ"א של כל ילד שנולד, ואצל [אחד מכל] 50 ילדים שנולדים יש לפחות שינוי גדול אחד. זה גורם משמעותי מאוד להפרעות התפתחותיות".

תגלית מפתיעה נוספת היא שאזורים מסוימים בגנום האנושי מועדים במיוחד לשיבושים. לא רק שכמה מ"הנקודות החמות" הגנטיות האלה קשורות, ככל הנראה, לצורות רבות של אוטיזם, אלא שלחלקן יש היסטוריה אבולוציונית עמוקה ומשמעותית. אם תעקבו אחריהן אחורה בזמן, כפי שהמעבדה של אוון אייכלר החלה לעשות, תוכלו להתחיל לזהות בדיוק את המקום שבו הופיעו אותן תכונות המבדילות בין האדם לחיות האחרות. "זה רעיון די מטורף", אומר אייכלר, "אבל זה כאילו שאוטיזם הוא המחיר שאנחנו משלמים על התפתחות המין האנושי".

זאנדר נאטל ממעבדת אייכלר

לדוגמה, התגלה כי שינויים במספר העותקים ב"נקודה חמה" ספציפית ב"זרוע הקצרה" של כרומוזום 16 קשורות לאוטיזם. זאנדר נאטל (Nuttle), חבר בקבוצתו של אייכלר, השווה בין דנ"א של שימפנזים, אורנגאוטנים, ניאנדרתלים ודניסובים (סוג נוסף של אדם קדום) לבין גנומים של יותר מ-2,500 בני אדם עכשוויים, שבהם רבים הסובלים מאוטיזם, וכך ראה כיצד האזור הזה בכרומוזום עובר שינויים דרמטיים לאורך ההיסטוריה האבולוציונית והצליח לזהות כי גן בשם BOLA2 מעודד אי-יציבות. לפרימטים לא אנושיים יש לכל היותר שני עותקים של הגן הזה; לניאנדרתלים יש שניים; לבני האדם בימינו יש בין שלושה ל-14, וכמה עותקים של הגן הופיעו כמעט בכל דגימה שבדקו החוקרים. מממצא זה אפשר להסיק כי ריבוי עותקים של גן ה-BOLA2, שמייצר נטייה להפרעות התפתחויות נוירולוגיות כגון אוטיזם, חייב להניב לנו גם איזשהו יתרון גנטי, אחרת הלחצים האבולוציוניים היו מסלקים את הכפילויות האלה מהגנום. במילים אחרות, יכול להיות שאותן הכפלות שגורמות לאוטיזם מייצרות גם את החממה הגנטית שבה מתפתחים וריאנטים חדשים של גנים המשפרים את הקוגניציה או תכונות אנושיות אחרות.

בפגישת האגודה האמריקאית לגנטיקה אנושית שנערכה בסתיו, דיווח נאטל כי אזור זה, שמועד למוטציות ומכיל יותר מעשרים גנים הקשורים לתפקוד נוירו-קוגניטיבי, שוכן בסמוך לגן מסקרן. "הטוויסט האבולוציוני בסיפור הזה", אומר אייכלר, "הוא שהגנום שלנו באמת בנוי להיכשל, מכיוון שיש לנו נטייה להשמטות והכפלות. מצד שני, החיסרון הבררתי הזה מתקזז עם הופעתם של גנים חדשים שמעניקים לנו יתרון קוגניטיבי".

תקווה לאבחון

למרות ההישגים האחרונים בחקר הגנטיקה של האוטיזם, לא התחוללו שינויים משמעותיים בטיפול בתסמונת. תומס אינסל (Insel), מנהל המכון הלאומי לבריאות הנפש (NIMH), סיפק פרספקטיבה מעשית לממצאים החדשים כשהתראיין לכתב מקרן סימונס במפגש האגודה לחקר מדעי המוח בנובמבר. "זאת הייתה תקופה מופלאה של גילוי", אמר אינסל, "אבל המשפחות מחפשות טיפולים, לא מאמרים".

בטווח הארוך, התקווה היא שככל שמתגלות עוד ועוד מוטציות נדירות הקשורות לאוטיזם, הגנים המושפעים יתכנסו ויצביעו על נתיבים מולקולריים בעלי תפקיד מהותי בהתפתחות ובתפקוד הנוירולוגיים.

ככל שחוקרים מזהים עוד ועוד גנים הקשורים להפרעה, הם מתחילים לסווג את מקרי האוטיזם לפי הקשר שלהם למוטציות מסוימות. הצוות של אייכלר, למשל, אסף לאחרונה קבוצת מטופלים עם מוטציה בגן CHD8. ו"הפלא ופלא", אומר אייכלר, לרבים מהם יש אותם תסמינים: 73 אחוז, לדוגמה, סבלו מבעיות במערכת העיכול (CHD8, גילו החוקרים עקב כך, פעיל גם במעיים). ממצאים כמו אלה עשויים להוביל יום אחד לטיפולים המותאמים לגנים ספציפיים. בטווח הארוך, התקווה היא שככל שמתגלות עוד ועוד מוטציות נדירות הקשורות לאוטיזם, הגנים המושפעים יתכנסו ויצביעו על נתיבים מולקולריים בעלי תפקיד מהותי בהתפתחות ובתפקוד הנוירולוגיים. חוקרים ממהרים לציין שמוטציות דה נובו הן רק חלק אחד בסיפור של האוטיזם. מדענים ממשיכים לחפש מוטציות תורשתיות ווריאציות נפוצות בעלות חשיבות. אבל כשוויגלר ואחרים השתמשו במוטציות דה נובו כדי לזהות חלק מהגנים המעורבים באוטיזם, הם הציתו תקווה מחודשת בתחום. ויגלר אמנם מודה ש"יש עוד כברת דרך ארוכה לעבור" לפני שיהיה אפשר לתרגם את הממצאים הגנטיים לתרופות יעילות, אבל הוא מזהה את האפשרויות הטיפוליות הטמונות במוטציות האלה מטבען. "כיוון שלילדים עם אוטיזם יש גן אחד רע וגן אחד טוב, אני חושב שצריכות להיות דרכים לעורר את הגן הטוב ולבטל את ההשפעות השליליות", הוא אומר.

הממצאים הגנטיים מעידים גם כי בעתיד הרחוק ייתכנו טיפולים דרמטיים יותר (ושנויים יותר במחלוקת מבחינה מוסרית). "חלק גדול מהגנים שאנו חושבים היום שהם חשובים לאוטיזם הם [פעילים] בעצם בין שבועות 8 ל-16 של ההתפתחות", אומר אייכלר. "אז לא רק שצריך לאבחן מוקדם; יש מי שטוען שצריך לטפל מוקדם כדי לחולל שינוי משמעותי". ומכיוון שרבים מהגנים המדוברים קשורים גם לאינטליגנציה, אומר ויגלר, יהיה מפתה לרתום טכנולוגיות חדשות, כמו ניתוח גנומי טרום-לידתי וכלים חדשים ומדויקים לעריכת גנים, לצורך התערבויות רחבות יותר בהתפתחות הקוגניטיבית. "קצת מסוכן להתעסק עם זה", הוא מוסיף, "כי אנחנו מתקרבים לתינוקות-מעצבים ועולם נוסח 'גטקה'. עולם האוטיזם מקרב אותנו למדע הבדיוני".

ויגלר אמנם רוצה לפתור את חידת האוטיזם מוקדם ככל האפשר, אבל הוא לא נותן לסקרנותו למשול בו לחלוטין. כששאלתי אותו אם אי פעם התפתה ליצור קשר עם דייוויד, הילד האוטיסט שהצית את התעניינותו במחלה במקור, הוא נרתע. "לא", הוא אמר במהירות. "זאת תהיה חדירה לפרטיות". אבל הוא עדיין מדבר על דייוויד במין יראת כבוד. "הרי הוא לא ניסה להיות שונה, אתה מבין? ממש לא", הוא אומר. "אם כבר, הוא בטח ניסה לעשות את ההיפך. אבל הוא פשוט היה שונה מאוד. וזה היה דבר מדהים".

©2014 Technology Review, INC. Distributed by Tribune Media Services, Inc.