מדען אורח ד"ר ענת הרשקוביץ

מהי, לדעתך, פריצת הדרך המשמעותית או המסקרנת ביותר שנעשתה בתחום המחקר שלך בשנים האחרונות?

לפעמים אני נשאלת מדוע אני חוקרת חיידקים שעם האיום שהם מציבים לגוף אנחנו כבר יודעים להתמודד; האם לא עדיף היה במקום זאת לחקור איומים ביולוגיים רציניים יותר, כמו וירוסים קטלניים או סרטן? התשובה על השאלה הזו טמונה באחת מפריצות הדרך התפישתיות החשובות שאירעו במהלך שני העשורים האחרונים במיקרוביולוגיה, והיא שהבנת החיידקים סוללת את הדרך להבנת עצמנו. במשחק אסטרטגיה מתוחכם ורב שנים, חיידקים פתוגניים (כלומר, מזיקים) הצליחו לפענח ולפרוץ מנגנוני הגנה ותקיפה בגופנו ומאידך, חיידקים ידידותיים פענחו כיצד לחיות עם גוף האדם בסימביוזה. באופן כללי, מעקב אחר דרכי הפענוח הללו מאפשר לנו לגלות תופעות שכלל לא ידענו על קיומן.

אפשר לקחת לדוגמה מחקר בו אנחנו מנסים להבין את האינטראקציה בין חיידק הליסטריה, שמגיע אלינו דרך המזון (אותו חיידק שבגללו לנשים בהיריון אסור לאכול דגים נאים, בין השאר), לבין תאי המאקרופאג', העומדים בקו ההגנה הראשון של מערכת החיסון שלנו. המאקרופאג'ים הם תאים מיוחדים הבולעים פולשים ולוכדים אותם בכיס מיוחד שבתוכם. בתוך הכיס הסגור התא מתחיל לתקוף, למשל באמצעות אנזימים שחותכים חלבונים ולמעשה גורמים לעיכול החיידקים, או על ידי יצירת תנאים חומציים שהורגים אותם. אבל חיידק הליסטריה יודע לעשות חורים בחלל הבליעה הזה ומהם לפלוש אל תוך גוף התא, שם הוא גדל ומשתכפל. בנקודה זו הוא לכאורה נתקל בבעיה: מצד אחד, יש גבול עד כמה חיידק מסוגל להתרבות בתוך תא אחד.

מצד שני, פריצה החוצה לחלל הבין-תאי תעמיד אותו בסכנת מפגש עם נוגדני מערכת החיסון, מפגש מאוד לא רצוי מבחינתו. הפתרון של הליסטריה הוא לא פחות מגאוני: הוא מייצר חלבון שמתחבר לסיבי השלד של התא וגורם להם להוסיף חוליות ולצמוח. הצמיחה הזו מסיעה את החיידק ברחבי התא עד שהיא מעבירה אותו לתא שכן, שם הוא מוצא מרחב גידול חדש. באמצעות מעקב אחר התהליך הזה, למדנו על המנגנון של התא עצמו להצמיח סיבי שלד, שהם חלק בסיסי ביותר בו.

ב- 15 השנה האחרונות כל דוגמה כזו שהתווספה, חידדה את ההבנה שמונחת לפנינו הזדמנות מפליאה לחקור את גוף האדם דרך החיידקים שבתוכו. והם אכן משמשים מורים מצוינים, משום שהאסטרטגיות שהם פיתחו נגדנו במשך שנות אבולוציה, הצריכו הבנה עמוקה ביותר של מנגנוני הגוף שלנו.

מהם המחקרים שמעסיקים אותך בתקופה זו?

במהלך המחקר על הליסטריה גילינו שהוא עצמו נושא וירוס וגם אותו התחלנו לחקור. אכן, גם לחיידקים יש וירוסים טפילים משל עצמם, אורגניזם זעיר מהם החי על חשבונם. טפילים אלה, הנקראים בקטריופאג'ים, או בקיצור פאג'ים, מזריקים את הרצף הגנטי של עצמם לתוך הגנום של החיידק וכך, כאשר החיידק מתרבה, משתכפל איתו גם הרצף הגנטי של הפאג' (אגב, כשמדענים החלו לרצף את הגנום האנושי, התגלה שגם על הדנ"א שלנו תפסו וירוסים רבים טרמפ). באופן מעניין, המקטע הגנטי של הפאג' יודע לזהות מתי החיידק נמצא בסכנה (למשל בשל חוסר במזון או כאשר הוא תחת מתקפה). במקרה כזה הוא צריך לפעול מהר כי אם החיידק ימות, זה יהיה גם סופו. ואכן, בדומה לעכברים שנוטשים ספינה טובעת, מקטע הדנ"א של הפאג' יתנתק מהגנום של החיידק, יתחיל להשתכפל וייצור סביב עצמו מעטפת. וכך, למעשה, ייווצרו פאג'ים רבים חדשים שלבסוף יפוצצו את מעטפת החיידק ויפרצו החוצה, בחיפוש אחר חיידקים פונדקאים חדשים.

עד לא מזמן, חוקרים חשבו שברגע שהפאג' מזהה שהחיידק הפונדקאי בסכנה, זהו כרטיס בכיוון אחד עבורו, החוצה מגוף החיידק. אבל במהלך המחקר על הליסטריה גילינו במקרה כי קיימת אסטרטגיה נוספת. זה התחיל מגילוי גֶן חיידקי מסוים, זה שמעורב בתהליך בריחת החיידק מכיס הבליעה של התא שבלע אותו. כאמור, בריחה זו מאפשרת לחיידק לחדור אל תוך התא, שם הוא יתרבה. אבל באופן משונה, דווקא שם גילינו שבתוך הגֶן הזה תקוע פאג' שחותך את הגֶן באופן שמנטרל את פעולתו. כשהמשכנו לעקוב התעלומה נפתרה. הפאג' מזהה שהחיידק במצוקה בתוך התא הבולע והוא אכן מתנתק מהדנ"א שלו. בנקודה הזו היינו מצפים שהפאג' יתחיל להשתכפל ויפרוץ לחופשי.

אחרי הכל, מעטפת החיידק סביבו היא כל עולמו. לא אמור להיות לו שום מושג שמחוץ למעטפת הזו ישנה מעטפת נוספת, "עולם נוסף". לא אמור להיות לו מושג שלחיידק הפונדקאי יש נשק נגד אותו עולם חיצוני מאיים. אבל באופן מדהים, הפאג' מתנהג כאילו כן יש לו מושג, משום שהוא נשאר להמתין בתוך החיידק בלי להשתכפל ובלי להזיק. בזמן ההמתנה, הגֶן של החיידק מתאחה ומקבל הזדמנות לפעול וכך נסללת דרכו של החיידק פנימה אל תוך התא. שם, הרחק מהסכנה, הפאג' חוזר ומתלכד עם הדנ"א של החיידק. המחקר הזה העניק לנו הזדמנות נדירה להציץ על שיתוף הפעולה בין חיידקים והווירוסים שלהם ולגלות אינטראקציות חדשות.

כיצד את רואה את העתיד של תחום המחקר שלך?

החיידקים המזיקים אינם אלא שבריר מסך כל החיידקים החיים בתוכנו בסימביוזה, שבלעדיה לא היינו מתקיימים. מחקרים בשנים האחרונות מראים לנו עד כמה מערכת החיידקים הזו מהווה חלק בלתי נפרד מהמערכת הביולוגית שהיא אנחנו. ועכשיו, הגענו למסקנה שגם בין החיידקים לבין הווירוסים שבתוכם מתנהל שיתוף פעולה מורכב, מה שמביא אותנו לתובנה כי אנחנו ממש בובת בָּבּוּשְׁקָה (מטריושקה) מהלכת; אורגניזם בתוך אורגניזם בתוך אורגניזם הפועלים כולם בתיאום.

מעבר למשמעות הפילוסופית של כך, עולה כאן משמעות מחקרית-רפואית, שמשרטטת תחום מחקר חדש. הרי אם הפאז'ים מסוגלים לשתף פעולה עם החיידקים הפונדקאים שלהם ולא רק לפוצץ אותם כשהם בסכנה, זה אומר שאותם פאז'ים הופכים את עצמם לסוויץ' גנטי וכך מדליקים ומכבים פונקציות שונות בפעולת החיידק. התובנה הזו עשויה להיות מהפכנית וכיוון מחקרי אפשרי, הוא לבדוק כיצד ניתן לרתום לטובתנו את אותם פאז'ים בתור סוויצ'ים גנטיים. המטרה עשויה להיות השגת איזון יעיל יותר עם החיידקים הידידותיים שבתוכנו, או לחילופין, למתן את האלימות של החיידקים המזיקים. האפשרות האחרונה משמעותית במיוחד, לאור דעיכת האפקטיביות של סוגי אנטיביוטיקה רבים. אנחנו יודעים כיום שחיידקים הולכים ומפתחים עמידות לאנטיביוטיקה וזה אומר שבמוקדם או מאוחר נצטרך למצוא ארסנל חדש של תרופות להילחם בהם. מניפולציה על הטפילים של החיידקים, היא כיוון מחשבה מעניין.

מהו ההסבר האלגנטי, העמוק או היפה ביותר בעיניך לתופעה כלשהי?

ישנה שאלה שכמעט ולא חושבים עליה: מדוע אנחנו לא רואים חיידקים בעין בלתי מזוינת? אינני מדברת על החיידק הבודד – הוא קטן מדי, כמובן – אלא על מושבות חיידקים. חוקרים רואים מושבות בקלות, כאשר הן גדלות בצלוחיות פטרי במעבדה, אך למה זה לא קורה בטבע?

בעבר פתרו את השאלה הזו בכל מני השערות: אולי אין לחיידקים מספיק מקורות מזון כדי להתרבות עד כדי כך; אולי התנאים הסביבתיים אינם אופטימליים דיים; אולי התחרות עם חיידקים אחרים קשה מדי. אבל כל ההסברים הללו הם למעשה מעין תירוצים. אילו הסיבה היתה תחרות, אז היינו מצפים לראות לפחות זן אחד מנצח ומשגשג. ולגבי תנאים ומזון – אין אורגניזם מוכשר מהם בכדור-הארץ בהסתגלות והִתרבות בכל תנאי וסביבה, קיצוניים ככל שיהיו. אז איך יכול להיות שאין אפילו מקום אחד בעולם עליו אפשר להצביע ולומר: כאן גרה בכיף מושבת חיידקים משגשגת. זו תעלומה שגם אני לא חשבתי עליה כל כך עד שלאחרונה ביקרתי בכנס מדעי שבו היא נידונה.

מסתבר שחיידקים "מעדיפים" לא לשגשג יותר מדי. הם אף פיתחו מנגנונים אקטיביים שדואגים לכך. קיים איזון בין רעלן שהם מייצרים שמדכא את ההתרבות של החיידק, ובין אנטי-רעלן שמנטרל דיכוי זה. השאלה מדוע מנגנון זה קיים וכיצד הוא התפתח היא שאלה מעניינת. משערים שלפחות חלק מההסבר טמון באנטיביוטיקה שחיידקים מייצרים בתור נשק נגד חיידקים אחרים בטבע. רוב סוגי האנטיביוטיקה האלה פועלים באופן יעיל רק כאשר החיידקים המתחרים מתרבים ומשגשגים. כלומר, אם אוכלוסיית חיידקים נותרת בפיזור גבוה יחסית ולא מתרבה, היא תהיה עמידה יותר לאנטיביוטיקה. וכך נוצר מצב פרדוקסאלי שבו מנגנון של דיכוי וקטל, מייצר "מאזן אימה" בין אוכלוסיות חיידקים ומאפשר את הישרדותם בטווח הרחוק.

ההסבר הזה פותח פתח לתעלומות נוספות. למשל, מדוע בתור תרופה אנחנו צריכים להשתמש בכמויות עצומות של אנטיביוטיקה, יחסית לכמויות המזעריות שאוכלוסיות חיידקים משתמשות זו נגד זו בטבע? האם הכמויות המזעריות הללו נועדו לא רק לקטול זני חיידקים אחרים, אלא גם לתקשר עמם כחלק ממערך הרתעה? עדיין השאלות רבות מהתשובות אבל יש כאן לדעתי התחלה של הסבר יפה לתופעה מאוד מעניינת.

לגבי מה את אופטימית?

אמנם אנחנו לא מייחסים אינטליגנציה לחיידקים, אבל עובדה היא שבתור קולקטיב הם הצליחו להתמודד עם בעיה פרדוקסלית איתה האדם עוד מתקשה להפנים: שגשוג יתר הוא חרב פיפיות. זה קורה בין אם בשל חיסול הדרגתי של המשאבים המאפשרים את השגשוג, ובין אם בשל יצירת איום מול זן מתחרה והיגררות למלחמה בעקבות איום זה. וכך, השאיפה לשרוד ולהתרבות אמנם גרמה לחיידקים לפתח, מצד אחד, מנגנוני התמודדות ברמת תחכום מדהימה, אך מצד שני, גם לייצר מנגנונים שיגבילו את הצלחתם. במקביל, גם הסימביוזה שהם מקיימים עם הווירוסים הטפילים שלהם מעוררת השראה. לכן כל כך מעניין לחקור את האינטראקציות בין החיידקים לבין שאר הגורמים בקיום שלהם: פונדקאים כמונו, אוכלוסיות החיידקים המתחרות בהם, והטפילים שבתוכם. ואני חושבת שהבנה עמוקה של האינטראקציות הללו, תביא אותנו לתובנות משמעותיות לא רק במיקרוביולוגיה, אלא גם בתחומים אחרים בטבע ואולי אף לגבי החברה האנושית.