מצב רוח מהדם

סימנים לפריצת דרך בהבנת הדיכאון, המחלה של דורנו. האם יתכן שאין מדובר רק במחלה של הנפש והמוח, אלא בתופעה גופנית שאפשר להתחקות אחריה בבדיקות דם פשוטות?
X זמן קריאה משוער: 19 דקות

הייתי בראשית דרכי כרופא בשנת 1990, כשנתקלתי בחולה הסובלת מדלקת מפרקים שגרונית. גברת פ. סיפרה לי בקול שקט, אבל במילים חד משמעיות, שכל התסמינים שלה מעידים על כך שהיא לוקה גם בדיכאון. כשדיווחתי על כך לרופא הבכיר שהיה אחראי על הטיפול בה, הוא אמר: "טוב, גם אתה היית נכנס לדיכאון, לא?" ועבר לדבר על משהו אחר. הוא התכוון לכך שמצב הרוח שלה משקף נאמנה את המוגבלות הגופנית הנוכחית שלה ואת התחזית העתידית להתדרדרות קשה במצבה הבריאותי ובכושר התנועה שלה. "מובן" שגברת פ. מדוכאת, משום שהיא מהרהרת עוד ועוד בהשלכות מחלתה. ולכן אין לרופאים מה לעשות. זה עניין נפשי ולא גופני –  והוא שייך למחוזות הפסיכיאטריה.

השתמשנו בשפה רפואית של תאי מערכת החיסון כדי לטפל בדלקת שלה, וצוות רופאים אחר, השתמש בשפת הסרטונין והפסיכותרפיה כדי לטפל בדיכאון שלה

התסמינים של גברת פ. שהיו קשורים קשר הדוק לחוויותיה כחולה בדלקת מפרקים שגרונית, חולקו על ידי הרופאים לתסמינים נפשיים וגופניים. באמצעות אבחנה שחילקה את גברת פ. לשניים, אנחנו המשכנו לטפל במחלה הגופנית שלה –  המפרקים הנפוחים –  בנפרד לגמרי ממחלתה הנפשית –  הדיכאון והתשישות שמהם סבלה. השתמשנו בשפה רפואית של תאי מערכת החיסון כדי לטפל בדלקת שלה, וצוות רופאים אחר, בבית חולים אחר, השתמש בשפת הסרטונין והפסיכותרפיה כדי לטפל בדיכאון שלה.

פרח, עלי כותרת, נבול

לא במיטבו. תצלום: קיקי סיפל

דיכאון היא מילה נפוצה ויש לה משמעויות רבות. המובן המקובל ביותר ברפואה כיום דומה למה שהרופאים ביוון העתיקה כינו בשם "מלנכוליה" –  תסמונת של עצב או מצב רוח ירוד, אנרגיה נמוכה, ירידה ביכולת ליהנות (או "אנהדוניה"), ירידה ביצר המיני ובתיאבון, תפישה פסימית של העתיד, נבירה מלאת אשמה בעבר ונטייה לביקורת עצמית קשה, שעלולה להוביל לפגיעה עצמית או להתנהגות אובדנית.

ברור מאליו שמדכא להיות חולים. אבל מה אם הדיכאון אינו רק הפרעה של התודעה?

ברור מאליו שמדכא להיות חולים. אבל מה אם הדיכאון אינו רק הפרעה של התודעה? המחשבה כי גברת פ. עשויה להיות מדוכאת בגלל שהיא סובלת מדלקת –  ולא בגלל שהיא חושבת על מחלתה –  לא עלתה במוחי עד לאמצע שנות התשעים, וגם לו הייתי חכם מספיק כדי להעלות רעיון כזה אז, הוא היה נחשב מטורלל מבחינה רפואית.

אבל את זה בדיוק מנסה לברר המחקר העכשווי –  זהו נושא מרכזי במחקר הנוירו-אימונולוגי. והוא אינו משקף רק את צורת ההסתכלות על ההפרעה, אלא גם מבטיח דרכים חדשות לטפל בה, לעקוב אחריה –  ואפילו אמצעים חדשים למניעת דיכאון בקרב מי שחוויות החיים מעמידות אותם בסכנה ללקות בדיכאון.

דרך חדשה לחקר מחלות

מנתונים אפידמיולוגיים עולה כי עשרה אחוזים מן האוכלוסייה הכללית סובלים מדיכאון וכי השיעורים גבוהים משמעותית בקרב החולים בדלקת מפרקים שגרונית (25 אחוזים), דלקות מעיים, פסוריאזיס, מחלות ריאה כרוניות ומספר רב של הפרעות אוטואימוניות דלקתיות אחרות. קבוצות הפועלות לקידום הטיפול במחלות אלה, כמו האגודה הלאומית של חולי דלקת המפרקים השיגרונית בבריטניה, מדגישות את התסמינים הפסיכולוגיים כמו דיכאון, תשישות ו"ערפול מוחי", כתחומים שבהם לא נענים צרכיהם של רבים מקרב מי שחולים במחלות גופניות.

הקביעה כי דיכאון עלול להיגרם על ידי דלקת כלשהי –  בכל מקום בגוף –  תובעת ראיות רבות. אבל היא תובעת עוד יותר מזה: שינוי קיצוני בצורת החשיבה, משום שהיא מבטלת את אחד המרכיבים המאפיינים של החשיבה המערבית –  את הגבול הברור המפריד בין מחשבות על אופן הפעולה של הגוף מאלה הנוגעים לאופן פעולת התודעה.

המון, מעבר חציה

מתוך 20 המצולמים, סביר ששניים סובלים מדיכאון. תצלום: ריוג'י איוואטה

אפילו היום, בשנת 2019, החוויות של גברת פ. אינן נדירות. חולים רבים הסובלים מהפרעות דלקתיות מתייעצים עם רופאים מומחים בעלי כוונות טובות, כמו ראומטולוגים, שאולי מזהים את תסמיני הדיכאון אבל אינם חשים שהם יודעים איך לטפל בהם –  או איך הם קשורים למפרקים הנפוחים, שבהם הם כן מוכשרים לטפל. ההתרחקות של רופאי גוף מהתסמינים הפסיכולוגיים אינה מפתיעה לאור ההפרדה בין גוף ונפש המקובלת ברפואת המערב, אבל היא מפתיעה בהתחשב בכך שמרבית הרופאים נתקלו בעצמם בהשפעה המטיבה של תרופות נוגדות דלקת על מצב רוחם של המטופלים.

סטרואידים הם בין התרופות החזקות ביותר הקיימות נגד דלקות. הם מחקים את השפעת הקורטיזול, ההורמון האנטי דלקתי שהגוף עצמו מייצר, בכך שהם פועלים נגד השפעת הציטוקינים, החלבונים המתקשרים בין תאי מערכת החיסון ורקמות הגוף. טיפול בסטרואידים ידוע כמשפר במהירות ובאורח דרמטי את מצב הרוח ואת רמות האנרגיה (אף שההשפעות הללו אינן שורדות לאורך זמן ושימוש כרוני בסטרואידים מקושר לעתים לדיכאון ופסיכוזה).

ההשפעות נוגדות הדיכאון של התרופות האנטי-דלקתיות במצבים של דיכאון נלווה הוסברו כהשפעה של תודעה נטולת גוף

נוגדנים המנטרלים את פעולת הציטוקינים –  כמו התרופה "רמיקייד" –  שיפרו דרמטית את הטיפול בהפרעות דלקתיות ב-15 השנים האחרונות. הם מאתרים ומשתקים הורמונים המעודדים דלקות ולעתים קרובות יש להם השפעה נוגדת דיכאון (באנגלית היא מכונה "the Remicade high"), הניכרת בתוך ימים ספורים מראשית הטיפול.

השפעתן המטיבה של תרופות נוגדות דלקות על דיכאונם של חולים הסובלים מדיכאון נלווה – היא בדיוק מה שהייתם מצפים לראות אם הדיכאון שלהם היה נגרם על ידי הדלקת. אבל על פי רוב זה אינו ההסבר המקובל. במקום זאת, תחושת ה"היי" שחווים המטופלים ברמיקייד נתפשת כתגובת פלסבו: מצב רוחם של החולים היה משתפר בדיוק באותה מידה לו היו חושבים שהם מקבלים רמיקייד בעודם מקבלים תחליף שאין בו חומר פעיל.

ניסויים אקראיים בנוגדי ציטוקינים, שלוו בבקרת פלסבו, בחולים הסובלים מדלקת מפרקים, פסוריאזיס ומחלות מעיים דלקתיות, הראו לעתים קרובות שיפור במצב רוחם של אלה. אבל החוקרים המשיכו לטעון כי ההשפעות החיוביות של תרופות אלה על בריאות הנפש היו רק תגובה פסיכולוגית לשיפור במצב הגופני: חולים מדוכאים פחות משום שיש להם פחות כאבי מפרקים, פחות נפיחות והם נעים בקלות רבה יותר. כך או אחרת, ההשפעות נוגדות הדיכאון של התרופות האנטי-דלקתיות במצבים של דיכאון נלווה הוסברו כהשפעה של תודעה נטולת גוף.

חומת ברלין של המוח קורסת

עד לא מזמן, המוח נחשב למנותק ממערכת החיסון. המוח מוגן על ידי מחסום דם-מוח, המורכב משכבה צפופה של רקמת אנדותל המרפדת את כלי הדם במוח –  ולכן נחשב בלתי חדיר ממש כמו חומת ברלין.

חומת ברלין נפרצה מאז, וכך גם מחסום הדם-מוח. עתה הולך ומתברר כי ישנם ערוצי תקשורת רבים בין מערכת החיסון ומערכת העצבים. כבר לא מגוחך לחשוב שהן משוחחות זו עם זו. למעשה, ברור שהן עושות זאת ללא הרף, ויש לכך השלכות משמעותיות על בריאותנו והישרדותנו בעולם עוין ותחרותי.

תחום המחקר החדש, הנוירו-אימונולוגיה, מעריך כי התגובות הדלקתיות של מערכת החיסון כוללות שינויים באופן שבו המוח פועל, המובילים לתגובות התנהגותיות. ממש כפי שדלקת גורמת תכופות לעלייה בחום הגוף, כך היא יכולה לעתים קרובות לגרום לירידה ברמות האנרגיה ובהתנהגויות שיש בהן חיפוש סיפוקים.

מרפקים, פרקים, אמבטיה

מה כואב? הפרקים או הנפש? תצלום: נעמי אוגוסט

התנהגות מחלתית במקרה של זיהום חיידקי אינה נגרמת ישירות על ידי החיידק, אלא על ידי התגובה החיסונית כלפיו

ניסויים בבעלי חיים מראים כי אם בגופם של חולדה או עכבר ישנו זיהום חיידקי, ההתנהגות שלהם משתנה. הם הופכים לפעילים פחות, כאילו הם פחות נמרצים ופחות חברותיים, ומפגינים העדפה נמוכה יותר של מים ממותקים, כאילו הטעם המתוק פחות מענג אותם מתמיד. זוהי תסמונת המזכירה התנהגויות של מי שלוקים בדיכאון, והיא מכונה התנהגות מחלתית. התנהגות כזו נצפתה במגוון רחב של מיני בעלי חיים, ובכללם ההומו ספיאנס. התנהגות מחלתית אינה נגרמת ישירות על ידי החיידק, אלא על ידי התגובה החיסונית כלפיו. חולדה שמזריקים לה ציטוקין תפגין על פי רוב את אותה התנהגות מחלתית כמו חולדה שנדבקה בחיידקים.

מתברר שציטוקינים מסוגלים לעבור בקלות יחסית את מחסום הדם-מוח. בין ה"לבֵנים" באנדותל ישנם רווחים גדולים מספיק המאפשרים לחלבונים כמו הציטוקינים לזלוג מן הדם אל תוך המוח. אפילו את תאי דם לבנים, אותם תאים של מערכת החיסון המסתובבים בגוף, אפשר לדחוס אל מעבר לתאי האנדותל ולהחדיר אל תוך המוח. וישנם ערוצי תקשורת נוספים כמו העצב התועה, הרגיש לשינויים ברמות הציטוקין בגוף ויכול לשלוח מסרים חשמליים ישירות אל המוח.

לסבול מדלקת זה מדכא

דיכאון הוא מצב נפוץ בקרב חולים במחלות דלקתיות, אבל אצל אלה מהם הסובלים מדיכאון קליני לא ברור שישנו קשר ישיר לדלקת. למרבה התמיהה, במדריך לאבחון מחלות הנפש 5-DSM לא ניתן לאבחן דיכאון קליני אצל חולים בהפרעה דלקתית חמורה. אבל מחקרים שנעשו מאז שנות התשעים הראו שוב ושוב כי רמות של חלבונים דלקתיים –  ובכלל זה חלבון המכונה חלבון מגיב C (ובקיצור CRP) וציטוקינים – עולות משמעותית אצל חולים הסובלים מדיכאון קליני, לעומת נבדקים בריאים בקבוצות הבקרה.

ההבדל ברמות החלבונים הדלקתיים בדמם של חולים הסובלים מדיכאון קליני לעומת קבוצות הבקרה אינו גדול, בהשוואה לרמות הגבוהות בהרבה של חלבונים כאלה אצל חולים בדלקת מפרקים. ולא אצל כל חולה הסובל מדיכאון קליני מתגלות רמות גבוהות במיוחד של ציטוקין או של CRP. כשליש מן הסובלים מדיכאון קליני סובלים מדלקת ברמה נמוכה. ישנן פרשנויות אפשריות רבות לנתונים הללו: יתכן כי הדיכאון הוא שגורם לדלקת, יתכן כי הדלקת היא הגורמת לדיכאון ויתכן כי שניהם נגרמים על ידי גורם שלישי משותף.

אם דלקת גורמת לדיכאון, היינו מצפים למצוא ראיות לכך שהיא מתרחשת ראשונה. מספר מחקרים שעקבו לאורך זמן אחר חולים אישרו את ההנחה לפיה דלקת אכן עשויה לנבא דיכאון.

בדרום מערב אנגליה, נערך מחקר שעקב אחר התפתחותם של 14 אלף בני אדם מרגע שנולדו בשנת 1991. ילדים בני תשע שרמות הציטוקין שלהם נמצאו בשליש העליון של החלוקה סבלו בשיעור גבוה יותר מדיכאון בגיל 18. מחקר נוסף, שעקב אחרי עובדי ציבור בריטיים בני חמישים ומעלה, גילה כי מי שהיו להם רמות גבוהות של CRP אבל לא סבלו מדיכאון כשנבדקו לראשונה בשנים 2004 ו-2008, סבלו משיעורים גבוהים בהרבה של דיכאון כשנבדקו בשנת 2012. בשתי הקבוצות, הדלקת הקדימה את הדיכאון בשנים ספורות.

קיר אדום, בחור צעיר, לונדון, ספורט

קודם דלקת, אחר כך דיכאון. תצלום: ברנדון וונג

מחקרים אחרים בדקו את סדר האירועים על פני תקופת זמן קצרה יותר. למשל, חולים בצהבת, שלא היו מדוכאים לפני שקיבלו טיפול נוגד נגיפים בציטוקין הקרוי אינטרפרון, נמצאו בסיכון גבוה בהרבה ללקות בדיכאון כעבר שישה שבועות של טיפול. וצעירים בריאים, שנבדקו אחרי זריקת פלסבו ושוב אחרי חיסון נגד טיפוס-הבטן, חוו תסמיני דיכאון קלים וחולפים 48 שעות לאחר החיסון. הלם דלקתי הניתן כטיפול, כמו טיפול באינטרפרון או חיסון נגד טיפוס הבטן, עשוי לנבא הופעת דיכאון בתקופה של בין ימים ועשרות שנים לאחר מתן הטיפול.

העובדה שהדלקת מופיעה קודם, אכן מתאימה להשערה שהדלקת היא שגורמת לדיכאון, אבל זו אינה הוכחה חותכת. עדיין לא ברור כיצד אות דלקתי בדם מעורר שינויים במוח, שבתורם מסוגלים לגרום לשינויים במצב רוח ובהתנהגות כמו אלה הנגרמים בדיכאון. ניסויים בבעלי חיים מחזקים את ההעשרה כי אפשר שזהו סדר ההתרחשויות בבני אדם, אבל מסובך הרבה יותר למדוד את מצבם של תאי מערכת החיסון או תאי העצב במוחם של אנשים חיים לעומת מוחן של חולדות.

סריקות מוח בשיטות כמו דימות תהודה מגנטית תפקודי (fMRI) מראות כי אצל חולים בדיכאון קליני שיש בדמם רמות גבוהות של CRP ישנם קשרים חלשים יותר בין מרכיבים של מעגלים או רשתות במוח המוכרים כחיוניים בתהליכים רגשיים או הפרעות מצב רוח. דלקות שוליות המתרחשות בחלקים נידחים יותר של הגוף, מפריעות לתפקוד של המוח הרגשי בדיכאון. אף ששיטת ה-fMRI היא כלי משובח, היא אינה מסוגלת לספק מידע על תאי עצב בודדים או לומר לנו בדיוק מה מצבם הדלקתי של תאי החיסון של המוח. למעשה, אין לנו כרגע דרך טובה למדידת רמת הדלקת במוח האנושי. הדבר מונע מאיתנו להבין בדיוק איך הדלקת בגוף מולידה דלקת במוח האנושי, אשר בתורה מולידה שינויים במצב הרוח ובהתנהגות.

מצבי דחק מעוררים דיכאון

מצבי סטרס חברתיים הם כנראה גורם הסיכון הגדול ביותר לדיכאון. אירועי חיים כמו אבל, גירושין ופיטורים, וכן תפקידים חברתיים מרובי לחץ ומתח, מגדילים את הסיכוי ללקות בדיכאון

ישנם מקורות רבים של דלקת העלולים לגרום לחולה ללקות בדיכאון. מערכת החיסון מגיבה לגורמים רבים, פנימיים וחיצוניים, שעשויים להשפיע על מצב הדלקת. למשל, רמות הציטוקין עולות בחודשי החורף ויורדות בקיץ. הזדקנות ושינויים הורמונליים לאחר הפסקת הווסת קשורים בדלקתיות מוגברת. השמנת יתר קשורה קשר הדוק לדלקת –  רקמת השומן עשירה במקרופאג'ים [תאים בולעניים]. כל הגורמים הללו ואחרים הידועים כמגבירי דלקות, ידועים גם כמגבירים את הסיכון לדיכאון.

אבל המקור המשמעותי ביותר לדלקת הגורמת לדיכאון קליני הוא כנראה הסטרס (דחק). מצבי סטרס חברתיים הם כנראה גורם הסיכון הגדול ביותר לדיכאון. אירועי חיים כמו אבל, גירושין ופיטורים, וכן תפקידים חברתיים מרובי לחץ ומתח כמו טיפול בבני זוג סיעודיים, מגדילים את הסיכוי ללקות בדיכאון שבועות, חודשים או שנים לאחר מכן. מצבי דחק בילדות, כמו פרידה מוקדמת מן ההורים, מנבאים גם הם דיכאון בהמשך החיים.

גבר, אוטובוס, דיכאון, סטרס

לחץ, עייפות, דיכאון: הקשרים מתבהרים. תצלום: לילי בנזה

מעניין לגלות כי ישנן ראיות מצטברות לכך שהיחס בין דחק ודיכאון עשוי להיות מתווך באמצעות דלקת –  הדחק גורם לדלקת, והיא בתורה גורמת לדיכאון. במחקר רחב היקף וארוך טווח שנערך בניו זילנד, ילדים שחוו התעללות או מצוקה לפני גיל שמונה, סבלו מרמות גבוהות של חלבון דלקתי בדמם בגיל 21. מחקר שבדק דחק ועמידות בקרב מורים גילה כי מורים שחשו שחיקה ייצרו יותר ציטוקינים מן המורים שהיו בעלי חוסן נפשי גדול יותר  –  ולכל המורים היו רמות גבוהות יותר של ציטוקינים בשעה שלאחר התייצבותם מול כיתה שבה התמודדו עם המטלה המלחיצה של דיבור בפני קהל. ישנן ראיות רבות נוספות לכך שמצבי דחק גורמים לדלקות בבעלי חיים.

למה מערכת החיסון גורמת לנו לדיכאון?

כמו כל שאלות ה"למה?" בביולוגיה, התשובה חוזרת אל דרווין. חייבת להיות דרך שבה התנהגות דיכאונית כחלק מן התגובה הדלקתית עוזרת לנו לשרוד.

הסתגרות מפני מגעים חברתיים עשויה הייתה להגן על "החולה" מפני לחצים אחרים ולהגן על יתר בני השבט מן האפשרות להידבק

לא לגמרי ברור שדיכאון מועיל להישרדות או לרבייה. חולים בדיכאון קליני הם על פי רוב עניים יותר, יש להם מערכות יחסים זוגיות פחות יציבות ופחות ילדים, ותוחלת החיים שלהם נמוכה מזו של מי שאינם מדוכאים. על פי נתונים של שירות הבריאות הלאומי הבריטי משנת 2016, מחלות נפש חמורות –  דיכאון קליני, הפרעה דו קוטבית, סכיזופרניה –  מצמצמות את תוחלת החיים ב-12 שנים. ברור שדיכאון קליני נבחר [אבולוציונית] לא בגלל שהוא תורם להישרדותם של המתאימים ביותר לתפקוד במאה ה-21. אבל התנהגויות בעלות מאפיינים דיכאוניים בתגובה לדלקת עשויות היו לעזור לאבותינו לשרוד בעבר הרחוק, כשהם היו פגיעים בהרבה למחלות זיהומיות.

רמות אנרגיה נמוכות ופעילות מועטה יותר עשויות היו לשמר את כוחם למלחמה בזיהום. הסתגרות מפני מגעים חברתיים עשויה הייתה להגן על "החולה" מפני לחצים אחרים ולהגן על יתר בני השבט מן האפשרות להידבק. יתכן כי חרדה והפרעות בשינה הפכו את החולים לדרוכים יותר, ופחות פגיעים לטורפים אופורטוניסטים.

נמר, טורף

נראה שקצת דיכאון הגן על אבותינו מפניו. תצלום: וינסנט ון זלינחה

יתכן שאבותינו התפתחו כנשאים של דלקות לא רק בתגובה לזיהומים אלא כדרך להתכונן לאפשרות של זיהום. מצבים חברתיים כמו עימותים או תחרות על משאבים, שבמקרים רבים מובילים לאלימות ולפציעות –  עם סיכוי גבוה ללקות בזיהום –  עשויים היו לעורר את התגובה הדלקתית המקדימה, ובכללה התנהגות מחלתית.

אם כך, הגנים שמגבירים את הסיכון ללקות היום בדיכאון קליני, אמורים לכלול את הגנים המייצרים ציטוקינים או חלבונים אחרים של מערכת החיסון. באופן אידיאלי, הגנים אמורים לשלוט בתגובות ההתנהגותיות לדלקת ולזיהום בבעלי חיות ובבני אדם. לרוע המזל, ההבנה שלנו את המנגנון הגנטי של הדיכאון עדיין אינה משוכללת כל כך.

אנחנו יודעים שדיכאון מופיע במשפחות ויש לו הקשר גנטי. רק בשנת 2018 התפרסמו נתונים חד משמעיים שזיהו 44 "גנים לדיכאון", אם כי כל אלה מסבירים פחות מעשרה אחוזים מן הסיכון ללקות בדיכאון קליני. גילוי הגנים שמאחורי הדיכאון הקליני הוא איטי, משום שכנראה מדובר במעורבות של אלפי גנים, שכל אחד מהם הוא בעל השפעה זעירה. ומדענים חייבים לחקור די אן איי ממספר גדול מאוד של חולים וקבוצות בקרה כדי לגלות אילו גנים מתוך הגנום כולו משמעותיים לדיכאון קליני.

עכשיו משיש בידינו די אן איי מאלפים רבים של חולים, אנחנו יכולים לזהות בוודאות חלק מהגנים הקשורים לדיכאון קליני. רבים מהם מקודדים חלבונים במוח. חלקים קשורים למערכת החיסון. הגן הבודד בעל הקשר הברור ביותר לדיכאון קליני –  גן בשם אולפקטומדין 4 – ידוע כשולט בתגובה דלקתית של הבטן לזיהום. התגלית הזו מתאימה להסבר האבולוציוני. אבל כדי לאשש אותה, יש לבצע ניתוח מקיף הרבה יותר של הנתונים.

לא לכולם מתאים אותו טיפול

איזה שינוי בטיפול ובמניעה עשוי להניב המשך המחקר שנועד לאשש את הסברה כי ישנם מקרים שבהם דיכאון נגרם על ידי דלקת?

חידוש ברור אחד עשוי להיות השימוש בתרופות נוגדות דלקת לטיפול בדיכאון אצל חולים הסובלים מדיכאון קליני ודיכאון נלווה. ניסויים קליניים רבים בתרופות נוגדות דלקת העלו ראיות נסיבתיות של השפעה על ירידה בדיכאון. אבל רק במקרים ספורים ההשפעה הזו הייתה יעילה מאוד. מחקרים ספורים בדקו נוגדי דלקת שאינם סטרואידים כטיפול בדיכאון קליני, אבל לאחר ניתוח הממצאים, לא נמצאה ראייה ברורה להצלחת הטיפול.

דיכאון קליני לא היה צומח להיות גורם הנכות הגדול בעולם אילו תרופות אלה היו מתאימות לכולם. ברור שלא לכולם מתאים אותו טיפול

עם זאת, מן המחקרים עולה מסקנה שעשויה להיות חשובה –  אסור להתלהב מדי מרעיון התרופה האחת למחלות כולן. ההיסטוריה של פיתוח התרופות הנוגדות דיכאון נשלטה על ידי החיפוש אחר תרופת קסם שתועיל לכל הסובלים מדיכאון. התרופות שכבר זמינות בשוק, כמו פרוזק ותרופות אחרות ממשפחת ה-SSRI,  המשפיעות על רמות הסרטונין, ניתנות לכל מי שסובל מדיכאון ובממוצע פעילותן מוצלחת. אבל דיכאון קליני לא היה צומח להיות גורם הנכות הגדול בעולם אילו תרופות אלה היו מתאימות לכולם. ברור שלא לכולם מתאים אותו טיפול.

קוף, בננה

לוקח מה שטוב לו לטיפול בדיכאון. תצלום: ג'רמי בישופ

טיפולים נוגדי דלקות לעולם לא יתנו מענה מלא לחולים הסובלים מדיכאון. כרגע מפותחים טיפולים נוגדי דיכאון חדשים: משטר אכילה שנועד לשנות את המיקרוביוטה, מכשירים לגירוי אלקטרומגנטי שנועדו לשנות את תפקודיהם של מעגלים במוח המשפיעים על רגשות, ותרופות, כמו קטמין, המשפיעות קודם כל קולטני החומצה הגלוקמית ולא על קולטני הסרטונין. העתיד מבטיח מגוון של אפשרויות טיפול. אבל איך נדע מהו הטיפול הטוב ביותר לכל מטופל?

מהפכה בטיפול?

כשהמדענים שביצעו ניסוי שבדק את ההשפעה הנוגדת דיכאון של תרופה נגד דלקת –  אותה תרופה לא סטרואידית בשם רמיקייד –  ניתחו את הממצאים שלהם, הם גילו שחלק מהחולים הגיבו טוב יותר מאחרים. ההשפעות המטיבות של הטיפול היו גדולות בהרבה אצל חולים בדיכאון קליני, שלפני תחילת הטיפול היו להם בדם רמות גבוהות ביותר של החלבון הדלקתי CRP. כלומר, טיפול נוגד דלקות שניתן נגד דיכאון היה יעיל ביותר אצל חולים מדוכאים שסבלו מדלקת חמורה יותר. לא מפתיע. מה שמפתיע הוא הדרך העתידית המשופרת לטיפול בדיכאון שמציעות תוצאות הניסוי.

מן התוצאות עולה כי בדיקות דם עשויות להיות כלי חשוב הרבה יותר מבעבר בתחום הפסיכיאטריה. הגל הבא של הניסויים הקליניים בתרופות נוגדת דלקת כטיפולים נגד דיכאון ימדוד כנראה סמנים ביולוגיים של דלקת, כדי לנבא אילו חולים יגיבו היטב לטיפול.

אולי אפילו אפשר יהיה לנצל את מערכת החיסון לא רק לטיפול בדיכאון אלא למניעתו

בימים אלה נעשה שימוש באינספור טיפולים, הנבדלים במידת היעילות והפולשנות, להורדת רמות הדיכאון. אלה נעים בין טיפולים שהם פסיכולוגיים לגמרי כמו תרגילי קשיבות לניתוחים שבהם מושתל מתחת לעור מכשיר המגרה חשמלית את העצב התועה, ומעורר תגובה נוגדת דלקת. ההליך הזה מסוכן ושמור רק לחולים שלא הגיבו לטיפולים אחרים. סמנים ביולוגיים המעידים על מצבה של מערכת החיסון עשויים לא רק לאתר את מי שסיכוייהם להגיב לטיפול נתון גבוהים, אלא גם להשפיע על מהלך הטיפול.

אלה נוהגים מקובלים בתחומי רפואה אחרים, ואם הפסיכיאטריה תנהג כך גם, זו תהיה התקדמות עצומה.

אני צופה כי בעתיד נשתמש בסמנים ביולוגיים של מערכת החיסון –  CRP, ציטוקינים ועוד –  כדי לזהות את החולים שהדיכאון שלהם נגרם על ידי דלקת. הדבר יאפשר לנו להציע להם תכנית טיפולים שתתואם להם אישית ותכלול טיפולים ממוקדים נגד דלקות. אולי אפילו אפשר יהיה לנצל את מערכת החיסון לא רק לטיפול בדיכאון אלא למניעתו.

דמעה, עין, בכי

הזיכרון נותר, הזיכרון משפיע. תצלום: עלייה ג'מוס

התעללות או מצוקה בילדות הם גורמי סיכון ברורים לדיכאון שמתפרץ לעתים עשרות שנים לאחר מכן. ידוע כי למערכת החיסון יש זיכרון יוצא דופן לחשיפה לאיומים ביולוגיים, כמו זיהומים, בילדות. למשל, למי ששרדו זיהומים מסכני חיים בילדות, כמו חצבת, יש זיכרון חיסוני שמאפשר להם להגיב בתוקפנות אם הם נחשפים שוב לווירוס בהמשך חייהם. האם ייתכן שאיומים חברתיים על הישרדותנו בילדות משפיעים באותה צורה?

יתכן שבעתיד מדענים יגלו דרכים לתכנות הזיכרון החיסוני של מי שעברו התעללות, כדי למנוע מהם לחיות כל חייהם בסכנה להתפתחות דיכאון

ישנן ראיות מצטברות לכך שהיסטוריה של מצוקה בילדות קשורה לרמות גבוהות יותר של חלבונים דלקתיים אצל מבוגרים. בניסויים בבעלי חיים התקבלו ראיות מפורטות לכך שדחק בשלבי החיים המוקדמים –  כמו פרידה מההורה –  עלול להותיר סימנים בגנום, המעודדים תגובה דלקתית למצבי דחק בעתיד. במילים אחרות, מערכת החיסון של חולדה מסוגלת לשמר זיכרון ארוך טווח של חשיפה למצבי דחק בילדות, וזו מגדילה את הסיכוי לפיתוח דלקות (ודיכאון) בבגרות.

אם יתברר שכך קורה גם אצל בני אדם, אז אולי הסמנים הביולוגיים של זיכרון ילדות של התעללות או מצוקה יכולים לשמש כדי לזהות ילדים הנמצאים בסיכון לפיתוח הפרעות נפשיות בהמשך חייהם –  ולכן תוכניות מניעה עשויות להועיל להם. בסופו של דבר, מדענים אולי יגלו דרכים לתכנות הזיכרון החיסוני של מי שעברו התעללות, כדי למנוע מהם לחיות כל חייהם בסכנה להתפתחות דיכאון.

לוחמי החיסון: מקרופאג'ים ומיקרוגלייה

משימתה העליונה של מערכת החיסון היא להגן על הגוף כנגד זרים. הדוגמה הקלאסית לכך היא התגובה החיסונית לזיהום. אנחנו חיים בעולם רוחש פתוגנים –  חלקיקים מיקרוסקופיים זרים לגופנו –  שעלולים לפגוע בנו או להרוג אותנו.  כשפתוגן כזה, וירוס או חיידק, מזהם אותנו, מערכת החיסון מוזעקת לטיפול במצב. חיידקים מאותרים ומושמדים על ידי תאים של מערכת החיסון הקרויים מקרופאג'ים, שפירוש שמם הוא "אכלנים גדולים" [ובעברית: בולעניים].

התגובה החיסונית הראשונה לזיהום היא בדרך כלל דלקת. כשתאים בולעניים מזהים נוכחות של פתוגן מזהם, הם "מתרגזים" או מופעלים. הם נעים לעבר הפתוגן ומנסים ליצור איתו מגע, ואז בולעים ומעכלים אותו. למרות יעילותם של המקרופאג'ים הפתוגנים עשויים להתרבות במהירות ולעלות עליהם במספרם. כדי לעזור במלחמה נגד מספר עצום כזה של מזהמים, המקרופאג'ים הפעילים מזמנים עזרה: הם מפרישים אל כלי הדם הקרובים ציטוקינים, הנעים בכל רחבי הגוף ומושכים עוד מקרופאג'ים, כדי לחזק את התגובה החיסונית המידית למתקפה.

בימים ובשבועות שלאחר זיהום, תאי חיסון מתמחים ומערכות אחרות נכנסים לפעולה. למשל, לימפוציטים, סוג של תאי דם לבנים, עשויים להאיץ את יצור הנוגדנים, אותם חלבונים המסייעים למקרופאג'ים לזהות ולחסל במהירות את אותו סוג של פתוגן כשהוא חוזר ומופיע.

אחרי שהאותות על קיומה של דלקת מגיעים מן הגוף אל המוח, הם לרוב נקלטים ומוגברים על ידי המקרופאג'ים המקומיים, המכונים מיקרוגלייה. תאי מיקרוגלייה מופעלים על ידי ציטוקינים כדי לייצר ציטוקינים נוספים –  מעגל של משוב חיובי, שעלול להשפיע לרעה על פעילות תאי עצב שכנים. ציטוקינים גורמים למערכת העצבים להיות גמישה פחות. הקשרים הסינפטיים בין תאי עצב אינם מסתגלים במהירות לדפוסי גירוי משתנים. הם גם מפריעים להתחדשות תאי העצב ומאיצים את מותם. ויותר מזה: דלקת גורמת לחלק מתאי העצב לייצר פחות, או להפריש פחות, סרטונין, אותו מוליך עצבי שכנראה ממלא תפקיד מרכזי בדיכאון. כל השינויים הללו הנגרמים על ידי הדלקת מובילים לחוסר גמישות התנהגותית, שהוא סימן ברור לדיכאון.

 

אם הגעת עד לכאן....

...יש לנו בקשה קטנה. קוראים רבים נהנים מהתכנים האיכותיים ש'אלכסון' מציע ללא כל תמורה. הפקת כתב העת ברמה כזאת כרוכה בהשקעה רבה של עבודה וכסף: עריכה, תרגום ורכישת זכויות פרסום בחו'ל. אם הערכים והרעיונות ש'אלכסון' מקדם קרובים לליבך ואם יש בך הערכה לעבודתנו אנו מבקשים את תמיכתך כדי להבטיח את הקיימות ארוכת הטווח של כתב העת.

לתמוך באלכסון

אדוארד בולמור (Edward T. Bullmore) הוא פרופסור לפסיכיאטריה באוניברסיטת קיימברידג'. בלמור מתמחה בנוירו-פסיכיאטריה ובמדעי המוח.

 Reprinted from Psychology Today. Copyright 2018 Sussex Publishers LLC. Distributed by Tribune Content Agency. The original article appeared here.

תורגם במיוחד לאלכסון על ידי דפנה לוי

תמונה ראשית: רואים על הפנים. תצלום: אמיליאנו ויטוריוזי, unsplash.com

Photo by Emiliano Vittoriosi on Unsplash

 

 

מאמר זה התפרסם באלכסון ב על־ידי אדוארד בולמור, Psychology Today.


תגובות פייסבוק

> הוספת תגובה

7 תגובות על מצב רוח מהדם

04
לילי

״התעללות או מצוקה בילדות הם גורמי סיכון ברורים לדיכאון שמתפרץ לפעמים עשרות שנים לאחר מכן.״ אם זה אכן נכון, זה יכול להסביר כל כך הרבה. כל חיי הייתי לוחמת והתגברתי על הרבה משברים תמיד עם הפנים קדימה. הדיכאון תפס אותי לא מוכנה. השקפת עולמי היתה שמה שלא הורג אותי, מחשל אותי. כשפתחתי את הפצעים אצל פסיכולוג, זיהינו ביחד, כצפוי, כשלים בהתנהגותי ובתפיסת עולמי שמקורם בילדותי. אבל לשאלה למה זה מתפרץ עכשיו ללא טריגר חזק, לא היתה תשובה. ולכן התווסף גם הפחד שהדיכאון עלול לחזור בהפתעה כי הרי הטריגר לא ברור. המאמר הזו מתחיל לתת תשובות ועל כך אני מודה מקרב ליבי לאלכסון

05
ליאור

מה שאומרת התיאוריה הזו, ואני מזמין לקרוא מאמר בנייצ׳ר מספטמבר 2016 לדוגמא, הוא שדכאון התפתח לא כתוצא-לוואי של המערכת החיסונית לדלקת, אלא להיפך: שהדכאון הוא עצמו הגנה בפני חיידקים, במטרה שלא להזדקק למערכת החיסונית-דלקתית, ושהוא עושה זאת באמצעות הימנעות ושמירת אנרגיה.
הרעיון יפה באמתֿ מבחינה יצירתית ואסתטית. באמת!
אבל.
נסתכל על התיאוריה הזו, לא מהבחינה ההישרדותית של ״מי ששורד מחלה מנצח״, אלא מהבחינה ההישרדותית של ״מי שיש לו הכי הרבה סיכוי לרפרודוקציה מנצח״.
אותו אדם שבעבר זכה למוטציה של כמה גנים שגרמה לו להיכנס לדכאון בזמן התקפת חיידקים, על חשבון המערכת הדלקתית (בעצם, על חשבון המערכת החיסונית ה״קלאסית״), ונשאר לתקופה ארוכה ספון במערה שלו עם התנהגות מרחיקה-חברתית (כי זה מה שדכאון עושה!), אז אחת משתיים: או שהוא בכך הוריד את סיכוייו למצוא בן זוג ולהעביר לצאצאים את התכונה הזו, וזו מהר מאד נעלמה מהגנום, או שהוא הצליח להעביר אותה לצאצאים, וזה אומר שהצאצאים קיבלו מערכת חיסונית ״קלאסית״ פגומה ומוחלשת אבל מערכת דכאונית אפקטיבית, העבירו אותה בהצלחה לצאצאים, ואז היינו כולנו היום בעלי מערכת חיסונית מבוססת-דכאון.
מספרית, המסר בכתבה הוא שיש 25% מיתאם בין דכאון לדלקת ושזו פריצת דרך. זה מעט. לפי זה, יש מיתאם חזק הרבה יותר - של 50% - בין דכאון להטלת מטבע.
אין שום ספק, שיש מיתאם, קטן ומעניין, בין דלקתיות לדכאון. הבעיה בתיאוריה שהיא מכניסה סיבתיות, ושהסיבתיות חסרת הגיון תורשתי.

06
ענת

בהחלט תענוג לקרא והתמונות שנבחרו מוסיפות רגש עמוק לתוכן המרתק. רק חסרים מראי המקום של המאמרים המדעיים שתוארו, על מנת לאפשר קריאה מעמיקה נוספת במקור.

07
א. א. הפקות

אני לא חושבת שהאבחנה שלי זה דכאון אבל אני גם סובלת ממספר רגישויות נקרא לזה בתחום הנפשי וגם לאחרונה מסוג של דלקות. זיהומים. התפשטות נגעי עור.
מה שעצוב בכל הסיפור שאין רופא אחד שמסתכל עליי כמכלטל של בעיות .
פסיכיאטר דוחף תרופה שמאזנת נוזלים במוח. רופא עור דוחף משחה שמנסה לייבש נגעים בעור אבל אף אחד לא חושב יסודי ומערכתית מה גרם למה ואיך מטפלים בחולהמכל הכיוונים.
איך מערכת הבריאות שמורכבת אחרי הכל מרופאים שלמדו יותר מ2 שנות לימוד לא חטשבת להצליב מידע בין רופאים של חולה . לעשות פגישות משותפות בין רופאים מקצועיים כמו בבית ספר על כל חולה ולנסות להבין את המקור לבעיות ממנו סובל וכל להגיע גם לפתרון מדוייק יותרשיגע בנקודה הבעייתית ויפתור מס בעיות רפואיות....ממש לא ברור לי הסיפור הזה....זה ממש מתבקש